Adoptiver Transfer von haploidentischen NK-Zellen und N-803

Eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) verursacht tiefgreifende und oft irreversible Veränderungen des adaptiven und angeborenen Immunsystems. In Abwesenheit einer antiretroviralen Therapie (ART) werden Cluster of Differentiation (CD)4+ T-Zellen fortschreitend dezimiert, CD8+ T-Zellen werden oft vermehrt und ein Großteil des Immunsystems wird chronisch aktiviert. Viele dieser Anomalien verbessern sich während einer Langzeit-ART, aber das System kehrt selten zum Normalzustand zurück. Insbesondere chronische Entzündungen bestehen während der ART auf unbestimmte Zeit und werden durch mehrere Faktoren angetrieben, darunter die HIV-Produktion (und möglicherweise die Replikation), der irreversible Verlust der Schleimhautintegrität und die Exposition gegenüber Darmmikroben sowie eine übermäßige Belastung durch andere Krankheitserreger wie das Cytomegalovirus (CMV). . Wie das Virus und sein Wirt während einer effektiven ART interagieren, steht im Mittelpunkt intensiver Untersuchungen.

HIV-1 infiziert bevorzugt aktivierte CD4+-Gedächtniszellen, die den Chemokinrezeptor CCR5 exprimieren, obwohl auch ruhende CD4+-T-Zellen, naive CD4+-T-Zellen und Makrophagen infiziert werden können. Die Mehrheit der infizierten und aktivierten CD4+-T-Zellen stirbt schnell, aber ein kleiner Teil kehrt in einen Ruhezustand zurück und bleibt als latentes Reservoir auf unbestimmte Zeit bestehen. Da ART alle oder fast alle neuen Infektionsereignisse blockiert, wird das Reservoir, das zum Zeitpunkt des Beginns der ART existiert, zu dem Reservoir, das für das Leben des Individuums bestehen bleibt. Dieses Gedächtnis-T-Zell-Virusreservoir wird während der ART durch die lange Halbwertszeit der infizierten Zelle, die homöostatische Proliferation dieser Zellen und möglicherweise durch geringe anhaltende Virusreplikation aufrechterhalten.

Das Virusreservoir im peripheren Blut besteht überwiegend in den langlebigeren CD4+-Gedächtniszellen mit regenerativem Potenzial, einschließlich Gedächtnisstammzellen, zentralen Gedächtniszellen und Übergangsgedächtnis. Das Reservoir bleibt auch in potenziell kurzlebigeren CD4+ T-Effektorzellpopulationen bestehen, aber ob diese Zellen ein stabiles Reservoir darstellen oder eines, das sich ständig durch Proliferation und Differenzierung regeneriert, ist unbekannt.

"Schock und Töte". Ein Ansatz zur Heilung einer HIV-Infektion, der auf diesem Gebiet breite Unterstützung gefunden hat, besteht darin, latent infizierte Zellen zur Produktion von Viren zu induzieren (der "Schock") und gleichzeitig die Fähigkeit des Wirts zu verbessern, diese virusproduzierenden Zellen zu beseitigen (das "Abtöten"). Es wurde gezeigt, dass Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren die Produktion von HIV-1-RNA und in geringerem Maße von Viruspartikeln aus dem Virusreservoir in vivo steigern. Das Ausmaß der Wirkung von HDAC-Inhibitoren ist bestenfalls bescheiden, und bis jetzt hat diese Klasse von Arzneimitteln keine konsistente Wirkung auf die Häufigkeit von Zellen, die replikationsfähiges HIV beherbergen. Andere Klassen von Anti-Latenz-Medikamenten und Immunmodulatoren werden daher auf ihre Fähigkeit untersucht, das Virusreservoir zu stimulieren.

Um die Fähigkeit des Wirts zu erhöhen, Reservoirzellen nach der Aktivierung zu eliminieren, werden mehrere immunologische Strategien erforscht. Diese Strategien umfassen therapeutische Impfstoffe, monoklonale Antikörper und Immun-Checkpoint-Inhibitoren.