Адаптивный перенос гаплоидентичных NK-клеток и N-803

Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает глубокие и часто необратимые изменения адаптивной и врожденной иммунной системы. В отсутствие антиретровирусной терапии (АРТ) кластер дифференцировки (CD)4+ Т-клеток постепенно истощается, количество CD8+ Т-клеток часто увеличивается, а большая часть иммунной системы хронически активируется. Многие из этих аномалий улучшаются во время длительной АРТ, но система редко возвращается к норме. Примечательно, что хроническое воспаление сохраняется на неопределенный срок во время АРТ и обусловлено множеством факторов, в том числе продукцией ВИЧ (и, возможно, репликацией), необратимой потерей целостности слизистой оболочки и воздействием кишечных микробов, а также избыточным бременем других патогенов, таких как цитомегаловирус (ЦМВ). . То, как вирус и его хозяин взаимодействуют во время эффективной АРТ, находится в центре внимания интенсивных исследований.

ВИЧ-1 преимущественно инфицирует активированные CD4+ Т-клетки памяти, которые экспрессируют хемокиновый рецептор CCR5, хотя также могут быть инфицированы покоящиеся CD4+ Т-клетки, наивные CD4+ Т-клетки и макрофаги. Большинство инфицированных и активированных CD4+ Т-клеток быстро погибают, но небольшая часть возвращается в состояние покоя и персистирует в течение неопределенного времени в качестве латентного резервуара. Поскольку АРТ блокирует все или почти все новые случаи инфицирования, резервуар, существующий на момент начала АРТ, становится резервуаром, сохраняющимся на протяжении всей жизни человека. Этот вирусный резервуар Т-клеток памяти поддерживается во время ВРТ за счет длительного периода полураспада инфицированных клеток, гомеостатической пролиферации этих клеток и, возможно, за счет низких уровней постоянной вирусной репликации.

Вирусный резервуар в периферической крови существует преимущественно в тех долгоживущих клетках памяти CD4+, наделенных регенеративным потенциалом, включая стволовые клетки памяти, центральные клетки памяти и транзиторную память. Резервуар также сохраняется в популяциях потенциально короткоживущих CD4+ Т-эффекторных клеток, но неизвестно, представляют ли эти клетки стабильный резервуар или тот, который постоянно регенерируется посредством пролиферации и дифференцировки.

«Шокируй и убей». Один из подходов к лечению ВИЧ-инфекции, получивший широкую поддержку в этой области, заключается в том, чтобы побудить латентно инфицированные клетки продуцировать вирус («шок») при одновременном повышении способности хозяина очищать эти клетки, продуцирующие вирус («уничтожение»). Было показано, что ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) увеличивают продукцию РНК ВИЧ-1 и, в меньшей степени, вирусных частиц из вирусного резервуара in vivo. Величина эффекта ингибиторов HDAC в лучшем случае скромна, и на данный момент этот класс препаратов не оказывает последовательного влияния на частоту клеток, несущих способный к репликации ВИЧ. Поэтому изучаются другие классы антилатентных препаратов и иммуномодуляторов на предмет их способности стимулировать вирусный резервуар.

Чтобы увеличить способность хозяина элиминировать резервуарные клетки после активации, исследуются несколько иммунологических стратегий. Эти стратегии включают терапевтические вакцины, моноклональные антитела и ингибиторы иммунных контрольных точек.