Venetoclax und Acalabrutinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Bestätigte Diagnose von vorbehandelten rezidivierten/refraktären MCL-Patienten mit CD5+, CD23-, CD20+ und Chromosomentranslokation t(11;14), (q13;q32) und/oder Überexpression von Cyclin D1 in einer Gewebebiopsie (blastoide/pleomorphe Morphologie, komplexer Karyotyp ist akzeptabel).
• Die Krankheit war nach >= 1 vorangegangener MCL-Therapie rezidiviert oder refraktär und erfordert nun eine weitere Behandlung.
• Ein vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes Einwilligungsformular (ICF) verstehen und freiwillig unterschreiben.
• Zweidimensionale messbare Erkrankung unter Verwendung der Cheson-Kriterien (messbare Erkrankung durch Computertomographie [CT]-Scan, definiert als mindestens 1 Läsion, die in einer Dimension >= 1,5 cm misst). Gastrointestinale (GI), Knochenmark- oder Milzpatienten sind zulässig.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder weniger.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm^3 unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung.
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 oder >= 50.000/mm^3, wenn das Knochenmark von einem Lymphom betroffen ist, unabhängig von der Transfusionsunterstützung in beiden Situationen.
• Kreatinin (Cr) =< 2 oder Cr-Clearance >= 30 ml/min.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Serum-Bilirubin < 1,5 mg/dl, außer aufgrund von Gilbert-Syndrom, dokumentierter Leberbeteiligung mit Lymphom oder nicht hepatischem Ursprung.
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) = < 1,5 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN.
• Krankheit frei von früheren Malignomen außer MCL mit Ausnahme von derzeit behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, Karzinom "in situ" des Gebärmutterhalses oder der Brust oder anderen Malignomen in Remission (einschließlich Prostatakrebspatienten in Remission von Strahlentherapie, Operation oder Brachytherapie), die nicht aktiv behandelt werden mit einer Lebenserwartung von > 3 Jahren. Der Hauptprüfarzt (PI) kann sein klinisches Urteilsvermögen im besten Interesse der Patienten anwenden.

• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben und bereit sein, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist eine geschlechtsreife Frau, die:

  • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
  • Hat seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

Ausschlusskriterien:

• Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierter Diabetes mellitus, aktive/symptomatische koronare Herzkrankheit, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Nierenversagen, aktive Blutung oder psychiatrische Erkrankung, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes einem unannehmbaren Risiko aussetzt und würde das Subjekt daran hindern, die ICF zu unterzeichnen.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) oder idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP).
• Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Infektion (ohne Patienten mit vorheriger Hepatitis-B-Impfung oder positivem Serum-Hepatitis-B-Antikörper). Eine bekannte Hepatitis-C-Infektion ist zulässig, solange keine aktive Krankheit vorliegt und durch eine gastrointestinale (GI) Beratung abgeklärt wurde.
• Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) mit schwerwiegender Bedeutung.
• Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die GI-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms oder Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder jede andere gastrointestinale Erkrankung, die die Resorption und den Metabolismus von Acalabrutinib oder Venetoclax beeinträchtigen könnte .
• Größerer chirurgischer Eingriff oder eine Wunde, die innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn nicht vollständig verheilt ist.
• Bekannte Blutungsdiathese (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
• Erfordert eine Antikoagulation mit Warfarin oder einem gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt.
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus usw. oder chronische Verabreichung von > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren oder starken CYP1A2-Inhibitoren.
• Refraktär gegenüber einer früheren Ibrutinib- oder BTK-Mutation oder einer früheren Ibrutinib-Exposition.
• Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III und IV, Myokardinfarkt in den vorangegangenen 6 Monaten und signifikanten Überleitungsstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Linksschenkelblock, atrioventrikulären (AV) Block 2. Grades Typ II, 3 Gradblock, Sick-Sinus-Syndrom, ventrikuläre Tachykardie, symptomatische Bradykardie (Herzfrequenz < 50 Schläge pro Minute [bpm]), Hypotonie, Benommenheit und Synkope, anhaltendes und unkontrolliertes Vorhofflimmern.
• Kürzliche Platzierung eines Stents (innerhalb der letzten 12 Monate) und auf Empfehlung ihres Kardiologen müssen Antikoagulanzien wie Warfarin oder gleichwertige Vitamin-K-Antagonisten oder Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen.
• Schließen Sie Patienten mit aktiven laufenden Infektionen aus, die intravenöse (IV) antimikrobielle Mittel erfordern.
• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet.