Venetoclax y acalabrutinib en el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado de pacientes previamente tratados con LCM en recaída/refractario con CD5+, CD23-, CD20+ y translocación cromosómica t(11;14), (q13;q32) y/o sobreexpresión de ciclina D1 en biopsia de tejido (morfología blastoide/pleomórfica, cariotipo complejo es aceptable).
• La enfermedad había recaído o había sido refractaria a >= 1 terapia previa para MCL y ahora requiere tratamiento adicional.
• Comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB).
• Enfermedad medible bidimensional utilizando los criterios de Cheson (enfermedad medible mediante tomografía computarizada [TC] definida como al menos 1 lesión que mide >= 1,5 cm en una sola dimensión). Solo se permiten pacientes gastrointestinales (GI), de médula ósea o de bazo.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o menos.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm^3 independientemente del apoyo del factor de crecimiento.
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 o >= 50 000/mm^3 si la médula ósea está involucrada con linfoma, independientemente del soporte de transfusión en cualquier situación.
• Creatinina (Cr) =< 2 o Aclaramiento de Cr >= 30 mL/min.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 veces el límite superior normal (ULN).
• Bilirrubina sérica < 1,5 mg/dl, a menos que se deba a síndrome de Gilbert, compromiso hepático documentado con linfoma o de origen no hepático.
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) = < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x ULN.
• Enfermedad libre de neoplasias malignas previas distintas del LCM, con excepción del carcinoma de células basales, de células escamosas de la piel, carcinoma "in situ" del cuello uterino o mama, u otras neoplasias malignas en remisión actualmente tratadas (incluidos los pacientes con cáncer de próstata en remisión de la radioterapia, cirugía o braquiterapia), no en tratamiento activo con una esperanza de vida > 3 años. El investigador principal (PI) puede utilizar el juicio clínico en el mejor interés de los pacientes.

• Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa y estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos. Una mujer en edad fértil es una mujer sexualmente madura que:

  • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
  • No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores).

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición médica grave que incluye, entre otros, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, enfermedad arterial coronaria activa/sintomática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia renal, hemorragia activa o enfermedad psiquiátrica que, en opinión del investigador, coloca al paciente en un riesgo inaceptable. e impediría que el sujeto firmara el ICF.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP).
• Pacientes con infección activa por hepatitis B (sin incluir pacientes con vacunación previa contra la hepatitis B o anticuerpos séricos positivos contra la hepatitis B). La infección por hepatitis C conocida está permitida siempre que no haya una enfermedad activa y se elimine mediante una consulta gastrointestinal (GI).
• Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) de importancia grave.
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función GI, o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, u obstrucción intestinal parcial o total, o cualquier otra afección GI que pueda interferir con la absorción y el metabolismo de acalabrutinib o venetoclax .
• Cirugía mayor o una herida que no haya cicatrizado completamente dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia.
• Diátesis hemorrágica conocida (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Requiere anticoagulación con warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina, tacrolimus, etc., o administración crónica de > 10 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Requiere tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A o inhibidores potentes de CYP1A2.
• Refractario a ibrutinib previo o mutación BTK o exposición previa a ibrutinib.
• Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores y anomalías significativas de la conducción, incluidas, entre otras, bloqueo de rama izquierda del haz de His, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, tercer bloqueo de grado, síndrome del seno enfermo, taquicardia ventricular, bradicardia sintomática (frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto [bpm]), hipotensión, mareos y síncope, fibrilación auricular persistente e incontrolada.
• La colocación reciente de un stent (dentro de los últimos 12 meses) y por recomendación de su cardiólogo necesitan continuar con anticoagulantes como warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente o agentes antiplaquetarios.
• Excluya a los pacientes con infecciones activas en curso que requieran antimicrobianos intravenosos (IV).
• Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio.