Venetoclax og Acalabrutinib i behandling av pasienter med residiverende eller refraktær mantelcellelymfom

Inklusjonskriterier:

• Bekreftet diagnose av tidligere behandlede residiverende/refraktære pasienter MCL med CD5+, CD23-, CD20+ og kromosomtranslokasjon t(11;14), (q13;q32) og/eller overuttrykker cyclin D1 i vevsbiopsi (blastoid/pleomorf morfologi, kompleks karyotype er akseptabel).
• Sykdommen hadde fått tilbakefall etter eller vært refraktær til >= 1 tidligere behandling for MCL og krever nå ytterligere behandling.
• Forstå og frivillig signere et skjema for informert samtykke (ICF) som er godkjent av Institutional Review Board (IRB).
• Todimensjonal målbar sykdom ved bruk av Cheson-kriteriene (målbar sykdom ved computertomografi [CT]-skanning definert som minst 1 lesjon som måler >= 1,5 cm i enkeltdimensjon). Pasienter med kun gastrointestinal (GI), benmarg eller milt er tillatt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 2 eller mindre.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000/mm^3 uavhengig av vekstfaktorstøtte.
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3 eller >= 50 000/mm^3 hvis benmarg er involvert med lymfom, uavhengig av transfusjonsstøtte i begge situasjonene.
• Kreatinin (Cr) =< 2 eller Cr-clearance >= 30 ml/min.
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 3 x øvre normalgrense (ULN).
• Serumbilirubin < 1,5 mg/dl, med mindre det skyldes Gilberts syndrom, dokumentert leverpåvirkning med lymfom, eller av ikke-hepatisk opprinnelse.
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5 x ULN og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN.
• Sykdom fri for tidligere maligniteter andre enn MCL med unntak av for tiden behandlet basalcelle, plateepitelkarsinom i huden, karsinom "in situ" i livmorhalsen eller brystet, eller andre maligniteter i remisjon (inkludert prostatakreftpasienter i remisjon fra strålebehandling, kirurgi eller brakyterapi), ikke aktivt behandlet med forventet levealder på > 3 år. Hovedforsker (PI) kan bruke klinisk skjønn til beste for pasientene.

• Kvinner i fertil alder (FCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest og villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder. En kvinne i fertil alder er en kjønnsmoden kvinne som:

  • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
  • Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene).

Ekskluderingskriterier:

• Enhver alvorlig medisinsk tilstand inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus, aktiv/symptomatisk koronarsykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom, nyresvikt, aktiv blødning eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening setter pasienten i uakseptabel risiko og ville hindre forsøkspersonen i å signere ICF.
• Gravide eller ammende kvinner.
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP).
• Pasienter med aktiv hepatitt B-infeksjon (ikke inkludert pasienter med tidligere hepatitt B-vaksinasjon eller positivt hepatitt B-antistoff i serum). Kjent hepatitt C-infeksjon er tillatt så lenge det ikke er noen aktiv sykdom og fjernes ved gastrointestinal (GI) konsultasjon.
• Sentralnervesystemet (CNS) sykdom med alvorlig betydning.
• Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker GI-funksjonen, eller reseksjon av mage eller tynntarm eller ulcerøs kolitt, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller enhver annen GI-tilstand som kan forstyrre absorpsjonen og metabolismen av acalabrutinib eller venetoclax .
• Større operasjon eller et sår som ikke har grodd helt innen 4 uker etter oppstart av behandlingen.
• Kjent blødende diatese (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili.
• Anamnese med hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før studiestart.
• Krever antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonist.
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter studiestart.
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. ciklosporin, takrolimus, etc., eller kronisk administrering av > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Krever behandling med sterke CYP3A-hemmere eller -induktorer eller sterke CYP1A2-hemmere.
• Refraktær overfor tidligere ibrutinib- eller BTK-mutasjoner eller tidligere eksponering for ibrutinib.
• Pasienter med New York Heart Association (NYHA) klasse III og IV hjertesvikt, hjerteinfarkt i de foregående 6 månedene og betydelige ledningsavvik, inkludert men ikke begrenset til venstre grenblokk, 2. grads atrioventrikulær (AV) blokk type II, 3. gradblokkering, sick sinus syndrome, ventrikkeltakykardi, symptomatisk bradykardi (hjertefrekvens < 50 slag per minutt [bpm]), hypotensjon, ørhet og synkope, vedvarende og ukontrollert atrieflimmer.
• Nylig plassering av en stent (i løpet av de siste 12 månedene) og etter anbefaling fra kardiologen må holde seg på antikoagulantia som warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonist eller blodplatehemmende midler.
• Ekskluder pasienter med aktive pågående infeksjoner som krever intravenøse (IV) antimikrobielle midler.
• Krever behandling med protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Forsøkspersoner som mottar protonpumpehemmere som bytter til H2-reseptorantagonister eller syrenøytraliserende midler er kvalifisert for innmelding til denne studien.