Venetoclax e Acalabrutinibe no Tratamento de Pacientes com Linfoma de Células do Manto Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado de pacientes recidivantes/refratários previamente tratados MCL com CD5+, CD23-, CD20+ e translocação cromossômica t(11;14), (q13;q32) e/ou superexpressão de ciclina D1 em biópsia de tecido (morfologia blastoide/pleomórfica, cariótipo complexo é aceitável).
• A doença recidivou ou foi refratária a >= 1 terapia anterior para MCL e agora requer tratamento adicional.
• Compreender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado (ICF) aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB).
• Doença mensurável bidimensional usando os critérios de Cheson (doença mensurável por tomografia computadorizada [TC] definida como pelo menos 1 lesão que mede >= 1,5 cm em dimensão única). Apenas pacientes gastrointestinais (GI), medula óssea ou baço são permitidos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou menos.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000/mm^3 independente do suporte do fator de crescimento.
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 ou >= 50.000/mm^3 se medula óssea envolvida com linfoma, independentemente do suporte transfusional em qualquer situação.
• Creatinina (Cr) =< 2 ou depuração de Cr >= 30 mL/min.
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3 x limite superior do normal (LSN).
• Bilirrubina sérica < 1,5 mg/dl, a menos que devido à síndrome de Gilbert, envolvimento hepático documentado com linfoma ou de origem não hepática.
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) =< 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x LSN.
• Doença livre de malignidades anteriores, exceto MCL, com exceção de células basais atualmente tratadas, carcinoma de células escamosas da pele, carcinoma "in situ" do colo do útero ou da mama ou outras malignidades em remissão (incluindo pacientes com câncer de próstata em remissão da radioterapia, cirurgia ou braquiterapia), não sendo tratado ativamente com expectativa de vida > 3 anos. O investigador principal (PI) pode usar o julgamento clínico no melhor interesse dos pacientes.

• Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo e dispostas a usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade. Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que:

  • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
  • Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

Critério de exclusão:

• Qualquer condição médica séria, incluindo, entre outros, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, doença arterial coronariana ativa/sintomática, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência renal, hemorragia ativa ou doença psiquiátrica que, na opinião do investigador, coloca o paciente em risco inaceitável e impediria o sujeito de assinar o TCLE.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Anemia hemolítica autoimune descontrolada (AIHA) ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI).
• Pacientes com infecção ativa por hepatite B (não incluindo pacientes com vacinação anterior contra hepatite B; ou anticorpos séricos positivos para hepatite B). A infecção conhecida por hepatite C é permitida desde que não haja doença ativa e seja eliminada por consulta gastrointestinal (GI).
• Doença do sistema nervoso central (SNC) com significado grave.
• Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa ou qualquer outra condição gastrointestinal que possa interferir na absorção e metabolismo de acalabrutinibe ou venetoclax .
• Cirurgia de grande porte ou uma ferida que não cicatrizou totalmente dentro de 4 semanas após o início da terapia.
• Diátese hemorrágica conhecida (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonista equivalente da vitamina K.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, etc., ou administração crônica de > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento em estudo.
• Requer tratamento com fortes inibidores ou indutores de CYP3A ou fortes inibidores de CYP1A2.
• Refratário a mutação anterior de ibrutinibe ou BTK ou exposição anterior a ibrutinibe.
• Pacientes com insuficiência cardíaca classe III e IV da New York Heart Association (NYHA), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses e anormalidades de condução significativas, incluindo, entre outros, bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, 3º bloqueio de grau, síndrome do nódulo sinusal, taquicardia ventricular, bradicardia sintomática (frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto [bpm]), hipotensão, tontura e síncope, fibrilação atrial persistente e descontrolada.
• A colocação recente de um stent (nos últimos 12 meses) e por recomendação do cardiologista deve permanecer em uso de anticoagulantes, como varfarina ou antagonista equivalente da vitamina K ou agentes antiplaquetários.
• Excluir pacientes com infecções ativas em andamento que requerem antimicrobianos intravenosos (IV).
• Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol). Indivíduos recebendo inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas do receptor H2 ou antiácidos são elegíveis para inclusão neste estudo.