Венетоклакс и акалабрутиниб в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из мантийных клеток

Критерии включения:

• Подтвержденный диагноз ранее леченных рецидивирующих/рефрактерных пациентов MCL с CD5+, CD23-, CD20+ и хромосомной транслокацией t(11;14), (q13;q32) и/или сверхэкспрессией циклина D1 в биопсии ткани (бластоидная/плеоморфная морфология, сложный кариотип приемлемый).
• Заболевание рецидивировало или было рефрактерным к >= 1 предшествующей терапии MCL и теперь требует дальнейшего лечения.
• Понять и добровольно подписать утвержденную Институциональным контрольным советом (IRB) форму информированного согласия (ICF).
• Двумерное измеримое заболевание с использованием критериев Чесона (измеримое заболевание с помощью компьютерной томографии [КТ], определяемое как минимум 1 поражение размером >= 1,5 см в одном измерении). Допускаются только пациенты с поражением желудочно-кишечного тракта, костного мозга или селезенки.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2 или меньше.
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > 1000/мм^3 независимо от поддержки факторами роста.
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 или >= 50 000/мм^3, если костный мозг поражен лимфомой, независимо от трансфузионной поддержки в любой ситуации.
• Креатинин (Cr) = < 2 или клиренс Cr >= 30 мл/мин.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 x верхняя граница нормы (ВГН).
• Билирубин сыворотки < 1,5 мг/дл, за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера, документально подтвержденным поражением печени лимфомой или внепеченочного происхождения.
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) = < 1,5 x ULN и частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,5 x ULN.
• Заболевание без предшествующих злокачественных новообразований, кроме MCL, за исключением базально-клеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, рака «in situ» шейки матки или молочной железы или других злокачественных новообразований в стадии ремиссии (включая пациентов с раком предстательной железы в стадии ремиссии после лучевой терапии, хирургия или брахитерапия), активно не лечатся с ожидаемой продолжительностью жизни > 3 лет. Главный исследователь (PI) может использовать клиническое суждение в интересах пациентов.

• Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче и быть готовыми использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью. Женщина детородного возраста – это половозрелая женщина, которая:

  • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или же
  • Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

Критерий исключения:

• Любое серьезное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет, активную/симптоматичную ишемическую болезнь сердца, хроническую обструктивную болезнь легких, почечную недостаточность, активное кровотечение или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает пациента неприемлемому риску. и помешает субъекту подписать МКФ.
• Беременные или кормящие женщины.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП).
• Пациенты с активной инфекцией гепатита В (не включая пациентов с предшествующей вакцинацией против гепатита В или положительными антителами к гепатиту В в сыворотке). Установленная инфекция гепатита С допускается, если нет активного заболевания и подтверждена консультациями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
• Серьезное заболевание центральной нервной системы (ЦНС).
• Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию ЖКТ, или резекция желудка или тонкой кишки, или язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость, или любое другое желудочно-кишечное заболевание, которое может нарушать всасывание и метаболизм акалабрутиниба или венетоклакса .
• Обширное хирургическое вмешательство или рана, которая не полностью зажила в течение 4 недель после начала терапии.
• Известный геморрагический диатез (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентным антагонистом витамина К.
• Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после включения в исследование.
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин, такролимус и т. д. или постоянное введение > 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Требуется лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A или сильными ингибиторами CYP1A2.
• Рефрактерность к предшествующему ибрутинибу или мутации BTK или к предшествующему воздействию ибрутиниба.
• Пациенты с сердечной недостаточностью класса III и IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфарктом миокарда в предшествующие 6 месяцев и значительными нарушениями проводимости, включая, помимо прочего, блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени, тип II, 3-ю степень блокада, синдром слабости синусового узла, желудочковая тахикардия, симптоматическая брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту [уд/мин]), артериальная гипотензия, легкое головокружение и обмороки, персистирующая и неконтролируемая фибрилляция предсердий.
• Недавнее размещение стента (в течение последних 12 месяцев) и по рекомендации кардиолога необходимо продолжать прием антикоагулянтов, таких как варфарин или эквивалентный антагонист витамина К, или антиагреганты.
• Исключить пациентов с активными текущими инфекциями, требующими внутривенного (IV) противомикробного лечения.
• Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.