Venetoclax e Acalabrutinib nel trattamento di pazienti con linfoma mantellare recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

• Diagnosi confermata di pazienti recidivanti/refrattari trattati in precedenza con MCL con CD5+, CD23-, CD20+ e traslocazione cromosomica t(11;14), (q13;q32) e/o iperespressione della ciclina D1 nella biopsia tissutale (morfologia blastoide/pleomorfa, cariotipo complesso è accettabile).
• La malattia era recidivata dopo o era stata refrattaria a >= 1 precedente terapia per MCL e ora richiede un ulteriore trattamento.
• Comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato (ICF) approvato dall'Institutional Review Board (IRB).
• Malattia misurabile bidimensionale utilizzando i criteri di Cheson (malattia misurabile mediante tomografia computerizzata [TC] definita come almeno 1 lesione che misura>= 1,5 cm in un'unica dimensione). Sono ammessi solo pazienti gastrointestinali (GI), del midollo osseo o della milza.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari o inferiore a 2.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm^3 indipendentemente dal supporto del fattore di crescita.
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 o >= 50.000/mm^3 se il midollo osseo è coinvolto nel linfoma, indipendentemente dal supporto trasfusionale in entrambe le situazioni.
• Creatinina (Cr) =< 2 o clearance Cr >= 30 mL/min.
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
• Bilirubina sierica < 1,5 mg/dl, a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert, interessamento epatico documentato con linfoma o di origine non epatica.
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) =< 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN.
• Malattia priva di precedenti tumori maligni diversi dal MCL ad eccezione del carcinoma a cellule basali, a cellule squamose della pelle attualmente trattato, del carcinoma "in situ" della cervice o della mammella o di altri tumori maligni in remissione (compresi i pazienti con carcinoma della prostata in remissione dalla radioterapia, chirurgia o brachiterapia), non in trattamento attivo con aspettativa di vita > 3 anni. Il ricercatore principale (PI) può utilizzare il giudizio clinico nel migliore interesse dei pazienti.

• Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo e disposte a utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci. Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che:

  • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; o
  • Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi condizione medica grave inclusa, ma non limitata a, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, coronaropatia attiva/sintomatica, broncopneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza renale, emorragia attiva o malattia psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, pone il paziente a un rischio inaccettabile e impedirebbe al soggetto di firmare l'ICF.
• Donne incinte o che allattano.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata (AIHA) o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP).
• Pazienti con infezione attiva da epatite B (esclusi i pazienti con precedente vaccinazione contro l'epatite B o positività agli anticorpi sierici contro l'epatite B). L'infezione da epatite C nota è consentita purché non vi sia una malattia attiva e venga eliminata dalla consultazione gastrointestinale (GI).
• Malattia del sistema nervoso centrale (SNC) con grave significato.
• Sindrome da malassorbimento, malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa o qualsiasi altra condizione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento e il metabolismo di acalabrutinib o venetoclax .
• Chirurgia maggiore o ferita che non è completamente guarita entro 4 settimane dall'inizio della terapia.
• Diatesi emorragica nota (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalente antagonista della vitamina K.
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica di> 10 mg/die di prednisone o equivalente) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Richiede un trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A o forti inibitori del CYP1A2.
• Refrattaria a precedente ibrutinib o mutazione BTK o precedente esposizione a ibrutinib.
• Pazienti con scompenso cardiaco di classe III e IV della New York Heart Association (NYHA), infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti e significative anomalie della conduzione, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado di tipo II, 3° blocco di grado, sindrome del nodo del seno, tachicardia ventricolare, bradicardia sintomatica (frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto [bpm]), ipotensione, stordimento e sincope, fibrillazione atriale persistente e incontrollata.
• Il recente posizionamento di uno stent (negli ultimi 12 mesi) e su raccomandazione del loro cardiologo devono rimanere in terapia con anticoagulanti come warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti o agenti antipiastrinici.
• Escludere i pazienti con infezioni attive in corso che richiedono antimicrobici per via endovenosa (IV).
• Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (ad esempio, omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.