Vorhersage der malignen Transformation der oralen Leukoplakie unter Verwendung eines MAGE-A-basierten Immunscores (PREDICT-OLP)

Orale Plattenepithelkarzinome (OSCC) gehören zu den häufigsten bösartigen Erkrankungen weltweit. Trotz der Einführung mikrochirurgischer Rekonstruktionsmöglichkeiten und Fortschritten in der multimodalen Tumortherapie hat sich die Prognose in den letzten 30 Jahren nicht signifikant verbessert.

Der wichtigste Aspekt zur Steigerung der Überlebensrate wird in der Früherkennung von OSCC und seinen Vorläuferläsionen gesehen. Bis zu 67 % der OSCC entwickeln sich auf der Grundlage einer oralen Leukoplakie (OLP), die häufig vor der Diagnose eines Karzinoms auftritt. Die OLP-Behandlung hängt vom Risiko einer malignen Transformation ab. Die therapeutischen Ansätze reichen von der einfachen Beobachtung bis zur vollständigen chirurgischen Exzision des OLP. Die wissenschaftliche Evidenz zum Umgang mit OLP ist gering. Die aktuelle Literatur beschreibt fehlende Beweise für das therapeutische Management von OLP. Die Früherkennung von OLP mit hohem Risiko einer malignen Entartung ist eine relevante klinische Fragestellung, da ca. 2 % der OLPs transformieren sich jedes Jahr bösartig. Bei Läsionen mit Dysplasie steigt diese Rate auf etwa 17 % an.

Goldstandard zur Bestimmung des Risikos einer malignen Transformation von OLP ist die histologische Bestimmung des Dysplasiegrades. Mit zunehmendem histologischem Grad der Dysplasie steigt auch das Risiko, eine PECM auf Basis von OLP zu entwickeln. Die Entscheidung für eine operative oder konservative Therapie hängt derzeit vom Grad der Dysplasie des OLP ab. Die histopathologische Beurteilung des Dysplasiegrades ist subjektiv und hängt von der Erfahrung des beurteilenden Pathologen ab. Der große Nachteil bei der Beurteilung des malignen Transformationspotentials mit dieser Methode besteht jedoch darin, dass viele Vorläuferläsionen nicht dem histopathologisch bestimmten Dysplasiegrad folgen. So wandeln sich 0–3 % der Hyperplasien (D0) und bis zu 30 % der leichten Dysplasien (D1) in OSCC um. D0 OLP sind Läsionen, die meist nur nach aktuellen Therapieempfehlungen beobachtet werden. Daher sind eine Einschätzung der Würde von OLP und eine langfristige Vorhersage des Risikos für die Entwicklung von OSCC nicht zuverlässig. OLP mit histopathologisch niedrigem Malignitätspotential, aber einer zellbiologisch wahrscheinlichen malignen Transformation müssen identifiziert werden, um eine Untertherapie dieser Patienten zu verhindern.

Ziel dieser explorativen Studie ist es zu untersuchen, ob die maligne Transformation von OLP mit immunhistochemischen und molekularbiologischen Methoden zuverlässig vorhergesagt werden kann. Eine signifikante Assoziation der Expression der MAGE-A-Expression mit der malignen Transformation von OLP zu OSCC wurde bereits in retrospektiven Studien nachgewiesen. Diese verfügbaren Testverfahren gilt es nun weiterzuentwickeln und in einer prospektiven Studie zu evaluieren, um sie in die klinische Routine zu überführen. Sensitivität und Spezifität der untersuchten Marker werden in einem prospektiven, multizentrischen Setting untersucht. Es wird ein nicht ausgewähltes Patientenkollektiv untersucht. Ziel ist es, ein Testverfahren zu etablieren, das kostengünstig eingesetzt werden kann. Die MAGE-A-Expression soll als Indikator und zur Anwendung neuer, innovativer Therapiekonzepte wie der Immuntherapie von OLP dienen.

Folgende Fragen werden beantwortet:

i) Zeigen OLP mit maligner Transformation eine erhöhte MAGE-A-Expression in einem Zeitintervall von 3 Jahren (Follow-up bis zu 5 Jahren)? ii) Wie hoch ist die Sensitivität und Spezifität der MAGE-A-Expression als prädiktiver diagnostischer Test? Ist der immunhistochemische oder molekularbiologische (RT-PCR) Nachweis von MAGE-A als diagnostischer Test besser geeignet? iii) Kann MAGE-A als diagnostischer Test in der Praxis erfolgreich eingesetzt werden? iv) Gibt es einen Zusammenhang zwischen MAGE-A-Expression und immunologischen Veränderungen, die einer malignen Transformation vorangehen (Makrophagen-Polarisation, T-Zell-Infiltration, Checkpoint-Expression, TLR-Expression)? v) Sind die immunologischen Veränderungen bei OLP möglicherweise einer immunmodulatorischen Therapie zugänglich?

Kurze Zusammenfassung des Studienprotokolls:

Nachdem der Patient aufgeklärt und in die Studie eingeschlossen wurde, erfolgt im ersten Schritt die Fotodokumentation und anschließend die Inzisionsbiopsie des OLP. Dem behandelnden Arzt steht es frei, an einer oder mehreren Stellen der Läsion eine Probe zu entnehmen. Dieses Vorgehen entspricht den gängigen diagnostischen Leitlinien und ist keine studienspezifische Maßnahme. Somit gibt es keine Abweichung von der klinischen Routine für die Studie und keine invasive Maßnahme, die durch die Studie erforderlich ist. Die entnommene Probe wird dann geteilt. Die Gesamtmenge an entnommenem Gewebe entspricht der in der Routine außerhalb der Studie entnommenen Menge. Ein Teil der Probe wird konventionell in Formalin fixiert. Der zweite Teil (max. 5x5x2mm) wird später für spätere PCR-Analysen in RNA konserviert. Beide Proben werden an das Studienzentrum in Erlangen geschickt. Dort erfolgt die histologische Auswertung des Gewebes im Pathologischen Institut des Universitätsklinikums Erlangen im Rahmen der Routinediagnostik. Das Ergebnis wird dem behandelnden Arzt und dem Studienzentrum mitgeteilt. Die immunhistochemischen und molekularbiologischen Analysen werden in den Laboren der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie Erlangen durchgeführt. Die Ergebnisse der Analysen werden dem behandelnden Arzt nicht mitgeteilt (Blindung). Eine Therapieentscheidung wird nur anhand klinischer und klassischer histologischer Parameter (Ausmaß der Dysplasie) getroffen. D0- und D1-Läsionen werden überwacht. D2- und D3-Läsionen werden je nach Entscheidung des behandelnden Arztes und Patienten chirurgisch oder mit Laserkoagulation behandelt. Dies entspricht dem aktuellen klinischen Standard. Wenn der Patient die Behandlung der Läsion ablehnt und den Verlauf weiter beobachten möchte, bleibt er in der Studie eingeschlossen. Die Nachbeobachtungszeit im Studienzeitraum beträgt 3 Jahre (Auswertungen auch nach 2 Jahren). Nach Abschluss der Studie ist eine weitere Nachbeobachtung von 2 Jahren geplant, um eine Gesamtnachbeobachtung von 5 Jahren zu erreichen.