Voorspelling van kwaadaardige transformatie van orale leukoplakie met behulp van een op MAGE-A gebaseerde immunoscore (PREDICT-OLP)

Orale plaveiselcelcarcinomen (OSCC) behoren wereldwijd tot de meest voorkomende maligniteiten. Ondanks de introductie van opties voor microchirurgische reconstructie en vooruitgang in multimodale tumortherapie, is de prognose de afgelopen 30 jaar niet significant verbeterd.

Het belangrijkste aspect voor het verhogen van de overlevingskans wordt gezien in de vroege detectie van OSCC en zijn voorloperlaesies. Tot 67% van de OSCC ontwikkelt zich op basis van orale leukoplakie (OLP), die vaak voorkomt voorafgaand aan de diagnose van carcinoom. OLP-behandeling hangt af van het risico op kwaadaardige transformatie. Therapeutische benaderingen variëren van eenvoudige observatie tot volledige chirurgische excisie van OLP. Het wetenschappelijke bewijs met betrekking tot de behandeling van OLP is laag. De huidige literatuur schetst ontbrekend bewijs in de therapeutische behandeling van OLP. De vroege identificatie van OLP met een hoog risico op maligne degeneratie is een relevante klinische vraag, aangezien ca. 2% van de OLP's transformeert elk jaar kwaadaardig. Bij laesies met dysplasie neemt dit percentage toe tot ongeveer 17%.

Gouden standaard voor het bepalen van het risico op maligne transformatie van OLP is de histologische bepaling van de mate van dysplasie. Naarmate de histologische graad van dysplasie toeneemt, neemt ook het risico op het ontwikkelen van PECM op basis van OLP toe. De beslissing voor een chirurgische of een conservatieve therapie hangt momenteel af van de mate van dysplasie van de OLP. De histopathologische beoordeling van de mate van dysplasie is subjectief en hangt af van de ervaring van de patholoog die de beoordeling uitvoert. Het grootste nadeel bij het beoordelen van het kwaadaardig transformatiepotentieel met deze methode is echter dat veel voorloperlaesies niet de histopathologisch bepaalde mate van dysplasie volgen. Zo transformeert 0-3% van de hyperplasieën (D0) en tot 30% van de milde dysplasieën (D1) naar OSCC. D0 OLP zijn laesies, die meestal alleen worden waargenomen volgens de huidige therapieaanbevelingen. Een beoordeling van de waardigheid van OLP en een langetermijnvoorspelling van het risico voor de ontwikkeling van OSCC zijn dus niet betrouwbaar. OLP met een histopathologisch laag maligniteitspotentieel maar een celbiologisch waarschijnlijke maligne transformatie moet worden geïdentificeerd om onderbehandeling van deze patiënten te voorkomen.

Het doel van deze verkennende studie is om te onderzoeken of de maligne transformatie van OLP betrouwbaar kan worden voorspeld met behulp van immunohistochemische en moleculair biologische methoden. Een significant verband tussen de expressie van MAGE-A-expressie en de kwaadaardige transformatie van OLP naar OSCC is al aangetoond in retrospectieve studies. Het is nu noodzakelijk om deze beschikbare testprocedures verder te ontwikkelen en te evalueren in een prospectieve studie om ze om te zetten in klinische routine. Gevoeligheid en specificiteit van de onderzochte markers zullen worden onderzocht in een prospectieve, multicenter setting. Er wordt een niet-geselecteerde groep patiënten onderzocht. Het doel is om een ​​testprocedure vast te stellen die kosteneffectief kan worden toegepast. De MAGE-A-uitdrukking moet dienen als indicator en voor de toepassing van nieuwe, innovatieve therapieconcepten zoals de immunotherapie van OLP.

De volgende vragen worden beantwoord:

i) Vertonen OLP met maligne transformatie een verhoogde MAGE-A-expressie in een tijdsinterval van 3 jaar (follow-up tot 5 jaar)? ii) Hoe hoog is de sensitiviteit en specificiteit van MAGE-A-expressie als voorspellende diagnostische test? Is immunohistochemische of moleculair biologische (RT-PCR) detectie van MAGE-A beter geschikt als diagnostische test? iii) Kan MAGE-A in de praktijk met succes worden gebruikt als diagnostische test? iv) Is er een verband tussen MAGE-A-expressie en immunologische veranderingen voorafgaand aan maligne transformatie (macrofaagpolarisatie, T-celinfiltratie, checkpoint-expressie, TLR-expressie)? v) Zijn de immunologische veranderingen in OLP mogelijk vatbaar voor immunomodulerende therapie?

Korte samenvatting van het onderzoeksprotocol:

Nadat de patiënt is geïnformeerd en in het onderzoek is opgenomen, is de eerste stap de fotodocumentatie en vervolgens de incisiebiopsie van de OLP. De behandelend arts is vrij om te kiezen of hij een monster neemt van één of meerdere plaatsen van de laesie. Deze procedure voldoet aan de standaard diagnostische richtlijnen en is geen studiespecifieke maatregel. Er is dus geen afwijking van de klinische routine voor de studie en er zijn geen invasieve maatregelen vereist voor de studie. Het genomen monster wordt vervolgens verdeeld. De totale hoeveelheid afgenomen weefsel komt overeen met de hoeveelheid afgenomen in de routine buiten het onderzoek. Een deel van het monster wordt conventioneel gefixeerd in formaline. Het tweede deel (max. 5x5x2mm) wordt later bewaard in RNA voor latere PCR-analyse. Beide monsters worden naar het studiecentrum in Erlangen gestuurd. Daar vindt de histologische evaluatie van het weefsel plaats in het Pathologisch Instituut van het Universitair Ziekenhuis Erlangen in het kader van de routinediagnostiek. Het resultaat wordt meegedeeld aan de behandelend arts en het studiecentrum. De immunohistochemische en moleculair biologische analyses worden uitgevoerd in de laboratoria van de Mond- en Kaakchirurgie Erlangen. De resultaten van de analyses worden niet meegedeeld aan de behandelend arts (blindering). Een therapiebeslissing wordt alleen genomen op basis van klinische en klassieke histologische parameters (mate van dysplasie). D0- en D1-laesies worden gecontroleerd. D2- en D3-laesies worden chirurgisch of met lasercoagulatie behandeld, afhankelijk van de beslissing van de behandelend arts en de patiënt. Dit komt overeen met de huidige klinische standaard. Als de patiënt de behandeling van de laesie afwijst en de voortgang ervan wil blijven volgen, blijft hij in de studie opgenomen. De follow-up tijd gedurende de onderzoeksperiode is 3 jaar (evaluaties ook na 2 jaar). Na afronding van de studie is een verdere follow-up van 2 jaar gepland om een ​​totale follow-up van 5 jaar te bereiken.