Prediksjon av ondartet transformasjon av oral leukoplaki ved bruk av en MAGE-A-basert immunscore (PREDICT-OLP)

Orale plateepitelkarsinomer (OSCC) er blant de vanligste maligne kreftene på verdensbasis. Til tross for introduksjonen av mikrokirurgiske rekonstruksjonsmuligheter og fremskritt innen multimodal tumorterapi, har ikke prognosen forbedret seg vesentlig de siste 30 årene.

Det viktigste aspektet for å øke overlevelsesraten sees i tidlig påvisning av OSCC og dets forløperlesjoner. Opptil 67 % av OSCC utvikler seg på grunnlag av oral leukoplaki (OLP), som ofte oppstår før diagnosen karsinom. OLP-behandling avhenger av risikoen for ondartet transformasjon. Terapeutiske tilnærminger spenner fra enkel observasjon til fullstendig kirurgisk eksisjon av OLP. Den vitenskapelige dokumentasjonen for håndtering av OLP er lav. Nåværende litteratur skisserer manglende bevis i terapeutisk behandling av OLP. Tidlig identifisering av OLP med høy risiko for malign degenerasjon er et relevant klinisk spørsmål, siden ca. 2% av OLPs transformerer ondartet hvert år. I lesjoner med dysplasi øker denne frekvensen til omtrent 17 %.

Gullstandard for å bestemme risikoen for ondartet transformasjon av OLP er den histologiske bestemmelsen av graden av dysplasi. Ettersom den histologiske graden av dysplasi øker, øker også risikoen for å utvikle PECM på grunnlag av OLP. Beslutningen om en kirurgisk eller en konservativ terapi avhenger for tiden av graden av dysplasi av OLP. Den histopatologiske vurderingen av graden av dysplasi er subjektiv og avhenger av erfaringen til patologen som gjør vurderingen. Den største ulempen ved å vurdere det ondartede transformasjonspotensialet med denne metoden er imidlertid at mange forløperlesjoner ikke følger den histopatologisk bestemte graden av dysplasi. Dermed transformeres 0-3 % av hyperplasiene (D0) og opptil 30 % av milde dysplasiene (D1) til OSCC. D0 OLP er lesjoner som vanligvis bare observeres i henhold til gjeldende behandlingsanbefalinger. En vurdering av verdigheten til OLP og en langsiktig prediksjon av risikoen for utvikling av OSCC er derfor ikke pålitelige. OLP med et histopatologisk lavt malignitetspotensial, men en cellebiologisk sannsynlig malign transformasjon må identifiseres for å forhindre underbehandling av disse pasientene.

Målet med denne eksplorative studien er å undersøke om den ondartede transformasjonen av OLP kan forutsies pålitelig ved bruk av immunhistokjemiske og molekylærbiologiske metoder. En betydelig assosiasjon av uttrykket av MAGE-A-uttrykk med den ondartede transformasjonen av OLP til OSCC er allerede demonstrert i retrospektive studier. Det er nå nødvendig å videreutvikle disse tilgjengelige testprosedyrene og evaluere dem i en prospektiv studie for å overføre dem til klinisk rutine. Sensitiviteten og spesifisiteten til de undersøkte markørene vil bli undersøkt i en prospektiv, multisenter setting. En ikke-utvalgt gruppe pasienter vil bli undersøkt. Målet er å etablere en testprosedyre som kan brukes kostnadseffektivt. MAGE-A-uttrykket skal tjene som en indikator og for anvendelse av nye, innovative terapikonsepter som immunterapi av OLP.

Følgende spørsmål vil bli besvart:

i) Viser OLP med ondartet transformasjon et økt MAGE-A uttrykk i et tidsintervall på 3 år (oppfølging inntil 5 år)? ii) Hvor høy er sensitiviteten og spesifisiteten til MAGE-A uttrykk som en prediktiv diagnostisk test? Er immunhistokjemisk eller molekylærbiologisk (RT-PCR) påvisning av MAGE-A bedre egnet som diagnostisk test? iii) Kan MAGE-A med hell brukes som en diagnostisk test i praksis? iv) Er det en assosiasjon mellom MAGE-A-ekspresjon og immunologiske endringer før malign transformasjon (makrofagpolarisering, T-celleinfiltrasjon, sjekkpunktekspresjon, TLR-ekspresjon)? v) Er de immunologiske endringene i OLP potensielt mottagelig for immunmodulerende terapi?

Kort oppsummering av studieprotokollen:

Etter at pasienten er informert og inkludert i studien, er første trinn fotodokumentasjonen og deretter snittbiopsi av OLP. Behandlende lege står fritt til å velge om han vil ta en prøve fra ett eller flere steder av lesjonen. Denne prosedyren er i samsvar med standard diagnostiske retningslinjer og er ikke et studiespesifikt tiltak. Dermed er det ingen avvik fra den kliniske rutinen for studien og ingen invasive tiltak som kreves av studien. Prøven som tas deles deretter. Den totale mengden vev som er tatt tilsvarer mengden tatt i rutinen utenfor studien. En del av prøven er konvensjonelt fiksert i formalin. Den andre delen (maks. 5x5x2mm) konserveres i RNA senere for senere PCR-analyse. Begge prøvene vil bli sendt til studiesenteret i Erlangen. Der foregår den histologiske evalueringen av vevet i Patologisk Institutt ved Universitetssykehuset Erlangen innen rutinediagnostikk. Resultatet formidles til behandlende lege og studiesenteret. De immunhistokjemiske og molekylærbiologiske analysene utføres i laboratoriene til Oral- og Kjevekirurgi Erlangen. Resultatene av analysene blir ikke formidlet til behandlende lege (blinding). En terapibeslutning tas kun på grunnlag av kliniske og klassiske histologiske parametere (grad av dysplasi). D0 og D1 lesjoner overvåkes. D2- og D3-lesjoner behandles kirurgisk eller med laserkoagulasjon avhengig av avgjørelsen fra behandlende lege og pasient. Dette tilsvarer gjeldende klinisk standard. Hvis pasienten avviser behandlingen av lesjonen og ønsker å fortsette å observere fremgangen, forblir han inkludert i studien. Oppfølgingstiden i studietiden er 3 år (evalueringer også etter 2 år). Etter avsluttet studie planlegges en ytterligere oppfølging på 2 år for å oppnå en total oppfølging på 5 år.