Förutsägelse av malign transformation av oral leukoplaki med hjälp av en MAGE-A-baserad immunoscore (PREDICT-OLP)

Oral skivepitelcancer (OSCC) är en av de vanligaste maligniteterna i världen. Trots införandet av mikrokirurgiska rekonstruktionsalternativ och framsteg inom multimodal tumörterapi har prognosen inte förbättrats nämnvärt under de senaste 30 åren.

Den viktigaste aspekten för att öka överlevnaden ses i tidig upptäckt av OSCC och dess prekursorlesioner. Upp till 67 % av OSCC utvecklas på basis av oral leukoplaki (OLP), som ofta förekommer före diagnosen karcinom. OLP-behandling beror på risken för malign transformation. Terapeutiska tillvägagångssätt sträcker sig från enkel observation till fullständig kirurgisk excision av OLP. Det vetenskapliga underlaget för hantering av OLP är lågt. Aktuell litteratur beskriver saknade bevis i terapeutisk behandling av OLP. Tidig identifiering av OLP med hög risk för malign degeneration är en relevant klinisk fråga, eftersom ca. 2% av OLPs transformeras malignt varje år. I lesioner med dysplasi ökar denna frekvens till cirka 17 %.

Guldstandarden för att bestämma risken för malign transformation av OLP är den histologiska bestämningen av graden av dysplasi. När den histologiska graden av dysplasi ökar, ökar också risken att utveckla PECM på basis av OLP. Beslutet om en kirurgisk eller konservativ terapi beror för närvarande på graden av dysplasi av OLP. Den histopatologiska bedömningen av graden av dysplasi är subjektiv och beror på erfarenheten hos den patolog som gör bedömningen. Den största nackdelen med att bedöma den maligna transformationspotentialen med denna metod är dock att många prekursorlesioner inte följer den histopatologiskt bestämda graden av dysplasi. Således omvandlas 0-3 % av hyperplasierna (D0) och upp till 30 % av milda dysplasierna (D1) till OSCC. D0 OLP är lesioner, som vanligtvis endast observeras enligt gällande terapirekommendationer. En bedömning av OLPs värdighet och en långsiktig förutsägelse av risken för utveckling av OSCC är således inte tillförlitliga. OLP med en histopatologiskt låg malignitetspotential men en cellbiologiskt sannolik malign transformation måste identifieras för att förhindra underbehandling av dessa patienter.

Syftet med denna explorativa studie är att undersöka om den maligna transformationen av OLP på ett tillförlitligt sätt kan förutsägas med hjälp av immunhistokemiska och molekylärbiologiska metoder. En signifikant association av uttrycket av MAGE-A-uttryck med den maligna transformationen av OLP till OSCC har redan visats i retrospektiva studier. Det är nu nödvändigt att vidareutveckla dessa tillgängliga testprocedurer och utvärdera dem i en prospektiv studie för att överföra dem till klinisk rutin. Sensitiviteten och specificiteten hos de undersökta markörerna kommer att undersökas i en prospektiv multicentermiljö. En icke-utvald grupp patienter kommer att undersökas. Syftet är att etablera ett testförfarande som kan användas kostnadseffektivt. MAGE-A-uttrycket bör fungera som en indikator och för tillämpningen av nya, innovativa terapikoncept såsom immunterapi av OLP.

Följande frågor kommer att besvaras:

i) Visar OLP med malign transformation ett ökat MAGE-A-uttryck inom ett tidsintervall på 3 år (uppföljning upp till 5 år)? ii) Hur hög är sensitiviteten och specificiteten för MAGE-A-uttryck som ett prediktivt diagnostiskt test? Är immunhistokemisk eller molekylärbiologisk (RT-PCR) detektion av MAGE-A bättre lämpad som ett diagnostiskt test? iii) Kan MAGE-A användas framgångsrikt som ett diagnostiskt test i praktiken? iv) Finns det ett samband mellan MAGE-A-uttryck och immunologiska förändringar som föregår malign transformation (makrofagpolarisering, T-cellsinfiltration, kontrollpunktsuttryck, TLR-uttryck)? v) Är de immunologiska förändringarna i OLP potentiellt mottagliga för immunmodulerande terapi?

Kort sammanfattning av studieprotokollet:

Efter att patienten har informerats och inkluderats i studien är det första steget fotodokumentationen och sedan snittbiopsi av OLP. Den behandlande läkaren kan fritt välja om han vill ta ett prov från ett eller flera ställen av lesionen. Denna procedur följer standardriktlinjerna för diagnostik och är inte en studiespecifik åtgärd. Det finns alltså ingen avvikelse från den kliniska rutinen för studien och ingen invasiv åtgärd som studien kräver. Provet som tagits delas sedan. Den totala mängden vävnad som tagits motsvarar den mängd som tagits i rutinen utanför studien. En del av provet fixeras konventionellt i formalin. Den andra delen (max. 5x5x2mm) bevaras i RNA senare för senare PCR-analys. Båda proverna kommer att skickas till studiecentret i Erlangen. Där sker den histologiska utvärderingen av vävnaden i patologiska institutet vid Universitetssjukhuset Erlangen inom rutindiagnostik. Resultatet kommuniceras till behandlande läkare och studiecentrum. De immunhistokemiska och molekylärbiologiska analyserna utförs i laboratorierna vid käk- och käkkirurgin Erlangen. Resultaten av analyserna kommuniceras inte till den behandlande läkaren (blindning). Ett terapibeslut fattas endast på basis av kliniska och klassiska histologiska parametrar (grad av dysplasi). D0 och D1 lesioner övervakas. D2- och D3-lesioner behandlas kirurgiskt eller med laserkoagulation beroende på den behandlande läkarens och patientens beslut. Detta motsvarar den nuvarande kliniska standarden. Om patienten avvisar behandlingen av lesionen och vill fortsätta observera dess framsteg, förblir han inkluderad i studien. Uppföljningstiden under studietiden är 3 år (utvärderingar även efter 2 år). Efter avslutad studie planeras en ytterligare uppföljning på 2 år för att uppnå en total uppföljning på 5 år.