RCT-Studie zur Validierung des klinischen Nutzens von niPGT-A. (niPGT-A_RCT)
Randomisierte kontrollierte klinische Studie zur Bewertung des Nutzens von nicht-invasiver PGT-A durch die Analyse verbrauchter Blastozystenmedien als Instrument zur Priorisierung von Embryonen bei unfruchtbaren Patienten, die sich einer assistierten Reproduktion unterziehen.
Chromosomale Aneuploidien sind mit spontanen Fehlgeburten und anormalen Nachkommen in menschlichen Schwangerschaften verbunden. Darüber hinaus wird berichtet, dass einige Arten von Aneuploidien eine Implantation verhindern. Daher ist es notwendig, die Embryonen mit dem höchsten Einnistungspotenzial in In-vitro-Fertilisationsprogrammen (IVF) zu identifizieren.
Da die Morphologie und Kinetik des Embryos eine schwache Assoziation mit der Ploidie des Embryos haben, wird die Trophektodermbiopsie plus Next-Generation-Sequencing (NGS) zu einem sehr beliebten Ansatz zur Bestimmung des Chromosomenstatus des Embryos. Diese Technik wird Präimplantationsgenetischer Test auf Aneuploidie (PGT-A) genannt. Obwohl es sich als effizient erwiesen hat, ist es für den Embryo invasiv, erfordert spezifische technische Fähigkeiten und bleibt teuer. Daher wäre die Entwicklung einer nicht-invasiven, schnellen und billigeren Methode zur Beurteilung des Embryo-Ploidie-Status ein Fortschritt auf dem Gebiet der IVF.
Der nicht-invasive Ansatz wurde von einigen Gruppen untersucht, die das verbrauchte Blastozystenmedium (SBM) analysierten, in dem der Embryo bis zum Zeitpunkt des Transfers oder Einfrierens inkubiert wurde. In der täglichen Routine wird dieses Medium nach Beendigung der Embryonenkultur entsorgt. Wichtig ist jedoch, dass dieses Medium Berichten zufolge Spuren embryonaler zellfreier DNA (cfDNA) enthält, die die genetische Belastung des Embryos darstellen können.
Auf dieser Grundlage lautet die Hypothese dieser Studie, dass die Priorisierung von Embryonen gemäß der Analyse der embryonalen cfDNA im SBM die laufende Schwangerschaftsrate im Vergleich zum Standard-Blastozystentransfer basierend auf der Morphologie um 10 Prozentpunkte verbessern könnte.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die aktuellen Präimplantations-Gentests für Aneuploidie (PGT-A) analysieren den vollständigen Chromosomengehalt einer einzelnen oder weniger Zellen mit hoher Sensitivität und Spezifität unter Verwendung von Next-Generation-Sequencing (NGS). Obwohl sich die Technik als effizient erwiesen hat, leidet sie an einigen Einschränkungen. Es erfordert eine Embryobiopsie, spezielle technische Fähigkeiten und bleibt dennoch teuer. Daher wird als Alternative nach nicht-invasiven Techniken zur Beurteilung des Embryo-Ploidie-Status gesucht. Solche nicht-invasiven Ansätze hätten verschiedene Vorteile gegenüber aktuellen Strategien, einschließlich der Eliminierung eines kostspieligen Mikromanipulations-Biopsieverfahrens und der Vermeidung von Risiken, die mit der Zellentfernung verbunden sind. Darüber hinaus wäre es vorteilhafter, insbesondere für diejenigen Patienten, die sich einer In-vitro-Fertilisationsbehandlung (IVF) unterziehen, aber keine PGT-A-Indikation haben oder nicht bereit sind, ihre Embryonen mit invasiven Techniken testen zu lassen.
Einer der jüngsten Fortschritte auf diesem Gebiet ist die Identifizierung embryonaler zellfreier DNA (cfDNA) während der Embryokultur im Labor. Es wird an den Kulturtropfen (SBM) abgegeben und repräsentiert den Chromosomeninhalt des Embryos. In einer kürzlich durchgeführten Pilotstudie haben wir die Konkordanzraten zwischen Trophektoderm (TE)-Biopsie und SBM analysiert. In SBM, das am Tag 6/7 der Entwicklung gesammelt wurde, stimmten die Ergebnisse mit TE-Biopsien in 84 % der Proben überein, mit einer falsch-positiven Rate von 8,6 % und einer falsch-negativen Rate von 2,5 %. Diese Ergebnisse sind ermutigend und bildeten die Grundlage für das Design der aktuellen RCT-Studie.
Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der potenziellen klinischen Vorteile einer neuen nicht-invasiven Methode für PGT-A, basierend auf der Analyse der embryonalen cfDNA, die in SBM freigesetzt wird.
In Anbetracht einer Abbruchrate von etwa 30 % (hauptsächlich aufgrund von Behandlungs- oder Überwachungsfehlern und keine Tag 6/7-Blastozysten zum Transferieren) werden insgesamt 1108 Teilnehmerinnen vor der Eizellentnahme randomisiert. Sie werden auf ausgewogene Weise (Verhältnis 1:1) in einem der beiden Arme zugeteilt: 1) Aufgeschobener Transfer einer einzelnen gefrorenen Tag 6/7-Blastozyste, deren Auswahl auf dem Chromosomenstatus gemäß der Analyse des SBM basierte; 2) Verzögerter Transfer einer einzelnen gefrorenen Tag 6/7-Blastozyste, deren Auswahl auf der Standard-Embryomorphologie (Gardner-Kriterien) basierte. Die reproduktiven Ergebnisse (definiert nach The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017) werden zwischen den beiden Gruppen verglichen.
Da es sich um eine offene Studie handelt, erhalten sowohl Arzt als auch Patient die Ergebnisse der Analyse der Kulturmedien. Die Kontrollgruppe hat ebenfalls Zugang zu diesen Ergebnissen, jedoch am Ende ihrer Teilnahme an der Studie und wenn sie oder ihr Arzt dies verlangen. Zusätzliche Tests auf Chromosomenanomalien (NIPT und POC) können auf Anfrage (ohne zusätzliche Kosten) durchgeführt werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit der SBM-Analyse für den Patienten zu gewährleisten.
Daten, die aus den Krankenakten und Quelldokumenten exportiert werden, werden ordnungsgemäß kodifiziert, um die klinischen und persönlichen Daten der Patienten gemäß der geltenden Gesetzgebung zu schützen. Diese Informationen werden in ein elektronisches Fallberichtsformular (eCRF) exportiert. Eine Zwischenauswertung dieser Daten ist nach Erreichen von 30 % der Rekrutierung geplant. Außerdem wird die Studie nach 30 % der Patientenrekrutierung von einem unabhängigen Datenüberwachungsausschuss überwacht.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Buenos Aires
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Mar del Plata, Buenos Aires, Argentinien
- Crecer: Centro de Reproducción y Genética Humana
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Salta Province
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Salta, Salta Province, Argentinien, 4400
- Saresa - Reproducción Humana Asistida
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Porto Alegre
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Boa Vista, Porto Alegre, Brasilien, 91330-002
- Nilo Frantz - Centro de Reprodução Humana
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Rio de Janeiro
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Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasilien, 22793-080
- Vida - Centro de Fertilidade
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Suresnes
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Suresnes, Suresnes, Frankreich, 92150
- Hôpital Foch
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Bologna
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Bologna, Bologna, Italien, 40138
- Società Italiana Studi di Medicina della Riproduzione (S.I.S.M.e.R.)
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Firenze
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Florence, Firenze, Italien, 50141
- Centro Procreazione Assistita DEMETRA
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Madrid
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Madrid, Madrid, Spanien, 28035
- Hospital Ruber Internacional
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten, deren schriftliche Einverständniserklärung von der Ethikkommission (EC) genehmigt wurde, nachdem sie ordnungsgemäß über die Art der Studie informiert wurden und sich freiwillig zur Teilnahme bereit erklärt haben, nachdem sie sich der potenziellen Risiken, Vorteile und etwaigen damit verbundenen Unannehmlichkeiten bewusst waren.
- IVF-Patienten, die beabsichtigen, sich aufgrund einer medizinischen Indikation einem verzögerten Blastozysten-SET am Tag 6/7 zu unterziehen.
- Alle Eizellen/Embryonen aus dem Zyklus sollten dem in der Studie beschriebenen Laborprotokoll folgen (Embryokultur und Vitrifikation an Tag 6/7).
- ICSI, IVF oder ICSI/IVF durchgeführt an frischen eigenen Eizellen von Paaren, die sich keiner PGT-A unterziehen. Hinweis: Spendersamen ist erlaubt.
- Weibliches Alter: 20-40 Jahre, beide eingeschlossen.
Ausschlusskriterien:
- Assisted Hatching und künstlicher Zusammenbruch vor dem Sammeln von SBM-Proben. Hinweis: Beide Verfahren sind nur nach Entnahme der Kulturmedienprobe zulässig.
- Ein bekannter abnormaler Karyotyp, wenn das Paar ihn bei der Konsultation bereitstellt. Wenn nicht, ist der Karyotyp nicht obligatorisch.
- Paare, die planen, sich PGT-M- oder PGT-SR-Fällen zu unterziehen, werden ausgeschlossen.
- Leihmutterschaft (in den Ländern, in denen dies erlaubt ist).
- ERA-Test und Embryotransfer gemäß ERA-Ergebnis.
- Zeitraffer-Kultursysteme sind nach Tag 4 der Kultur nicht mehr erlaubt.
- Vorhandensein von Pathologien oder Fehlbildungen, die die Gebärmutterhöhle betreffen, wie Polypen, intramurale Myome ≥ 4 cm oder submukosal, Septum oder Hydrosalpinx während der Teilnahme der Patientin an der Studie. Patienten, die vor oder nach ihrer Aufnahme in die Studie an diesen Pathologien leiden, können teilnehmen, wenn die Pathologie vor der Durchführung eines Studienverfahrens korrigiert wird.
- Jede Krankheit oder jeder medizinische Zustand, der instabil ist oder nach medizinischen Kriterien die Sicherheit der Patientin und ihre Compliance in der Studie gefährden kann.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Diagnose
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Aktiver Komparator: Kontrollgruppe (Gruppe 1)
Verzögerter eintägiger 6/7-Blastozystentransfer mit Blastozystenauswahl gemäß der Morphologie.
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Embryonen für den Transfer werden nach der einzig anwendbaren Technik ausgewählt, der Bewertung der Morphologie nach den Kriterien von Gardner, die am meisten standardisiert ist.
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Experimental: Interventionsgruppe (Gruppe 2)
Verzögerter eintägiger 6/7-Blastozystentransfer mit Blastozystenselektion gemäß der Analyse des verbrauchten Kulturmediums (niPGT-A).
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Nach den Ergebnissen der SBM-Analyse sind zwei Szenarien zu betrachten:
In dem Ausnahmefall, dass für alle analysierten SBM ein nicht aussagekräftiges Ergebnis erzielt wird, kann die niPGT-A erneut an neuen SBM-Proben durchgeführt werden, die nach einer zusätzlichen Kultivierung der Embryonen für mindestens 8 Stunden entnommen wurden. |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Nicht-invasive Analyse des Chromosomenstatus des Embryos
Zeitfenster: 7 Tage
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Anzahl und Struktur der embryonalen Chromosomen
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7 Tage
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Fortlaufende Schwangerschaftsrate
Zeitfenster: Über 12 Wochen
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Anzahl der laufenden Schwangerschaften pro einzelnem Embryotransfer
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Über 12 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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NGS-Ergebnisse des SBM
Zeitfenster: 7 Tage mindestens
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Informationsraten und Priorisierungskategorie der SBM-Analyseergebnisse mit Embryoentwicklung, Kulturbedingungen und Sammelzeit
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7 Tage mindestens
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Nicht-invasive Pränataltests (NIPT)
Zeitfenster: Bis zu 12 Wochen
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Inzidenz von Chromosomenanomalien in NIPT bei laufenden Schwangerschaftsfällen
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Bis zu 12 Wochen
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Klinische Fehlgeburtsrate
Zeitfenster: Bis zu 6 Monate nach der Eizellentnahme
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Anzahl der klinischen Fehlgeburten pro Gesamtzahl der laufenden Schwangerschaften
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Bis zu 6 Monate nach der Eizellentnahme
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Analyse der Produkte der Empfängnis (POC)
Zeitfenster: Bis zu 20 Wochen
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Inzidenz von Chromosomenanomalien bei POC bei Fehlgeburten
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Bis zu 20 Wochen
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Kumulative laufende Schwangerschaftsrate
Zeitfenster: Über 6 Monate nach der Eizellentnahme
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Kumulierte anhaltende Schwangerschaftsrate pro Patientin in den 6 Monaten nach der Abholung
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Über 6 Monate nach der Eizellentnahme
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Zeit für eine anhaltende Schwangerschaft
Zeitfenster: Bis zu 6 Monate nach der Eizellentnahme
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Zeit, um innerhalb von 6 Monaten nach der Abholung eine anhaltende Schwangerschaft zu bekommen
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Bis zu 6 Monate nach der Eizellentnahme
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Lebendgeburtenrate
Zeitfenster: Über 40 Wochen
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Anzahl der pro Embryotransfer geborenen Babys
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Über 40 Wochen
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Kumulative Lebendgeburtenrate
Zeitfenster: Über 6 Monate nach der Eizellentnahme
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Kumulative Lebendgeburtenrate pro Patientin in den 6 Monaten nach der Abholung
|
Über 6 Monate nach der Eizellentnahme
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Vergleich der geburtshilflichen Ergebnisse
Zeitfenster: Über 40 Wochen
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Zum Vergleich von Geburtsgewicht, Gestationsalter, APGAR, Entbindungsart, Schwangerschaftskomplikationen etc.
|
Über 40 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Carmen Rubio, PhD, Igenomix S.L.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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Andere Studien-ID-Nummern
- IGX1-NIP-CS-18-05
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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