Bestrahlungsmedikament (Radium-223-Dichlorid) versus Radium-223-Dichlorid plus Strahlenverstärkendes Medikament (M3814) versus Radium-223-Dichlorid plus M3814 plus Avelumab (eine Art von Immuntherapie) bei fortgeschrittenem Prostatakrebs, der nicht auf eine Hormontherapie anspricht

Einschlusskriterien:

• PHASE 1: Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• PHASE 2: ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Sofern bei einem Patienten keine chirurgische Orchiektomie durchgeführt wurde, wird erwartet, dass der Patient eine Antiandrogentherapie (ADT) zur "medizinischen Kastration" erhält. ADT muss während der gesamten Studie aufrechterhalten werden. Der Testosteronspiegel sollte überprüft und konstant unter 50 ng/dl gehalten werden, ähnlich wie bei bilateraler Orchiektomie
• Fortschreitender kastrationsresistenter Prostatakrebs mit zwei oder mehr Skelettmetastasen, identifiziert durch 99mTC-Knochenszintigraphie. Eine oder mehrere Lymphknotenmetastasen erlaubt, aber nicht zwingend. Lymphknotenmetastasen in jedem einzelnen müssen weniger als 3 cm in der längsten Abmessung messen. Sichtbare viszerale Organmetastasen sind nicht erlaubt. Die Diagnose Prostatakrebs muss zu jedem Zeitpunkt histologisch gesichert sein
• Ausgangswert des prostataspezifischen Antigens (PSA) von 1 ng/ml oder höher mit Hinweis auf progressiv ansteigende PSA-Werte (zwei aufeinanderfolgende Anstiege über den vorherigen Referenzwert hinaus)
• Progression nach mindestens einer der folgenden Therapien: Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid oder Taxan-Chemotherapie (Docetaxel, Cabazitaxel). Es gibt keine Höchstzahl an Vortherapien. Vorherige Immuntherapien (z. B. Sipuleucel-T oder Pembrolizumab) schließen den Patienten nicht von der Teilnahme aus
• Alter >= 18 Jahre. Kastrationsresistenter Prostatakrebs (CRPC) betrifft ältere Erwachsene und tritt selten bei Kindern und Jugendlichen auf
• Lebenserwartung >= 6 Monate
• Albumin > 2,5 mg/dl
• Hämoglobin > 9 mg/dl
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (mit Ausnahme von < 3 mg/dL für Patienten mit Gilbert-Krankheit)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN ODER
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten (ohne durch dieses Protokoll verbotene Medikamente [z. Arzneimittelwechselwirkungen]) mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein (ohne durch dieses Protokoll verbotene Medikamente [z. Arzneimittelwechselwirkungen]), falls angezeigt
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, kommen in Frage, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben (ohne durch dieses Protokoll verbotene Medikamente [z. Arzneimittelwechselwirkungen])
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Die gleichzeitige Anwendung von physiologischen Kortikosteroiden ist erlaubt
• Die gleichzeitige Anwendung von Bisphosphonaten ist erlaubt (die Verwendung von Wirkstoffen für die Knochengesundheit ist obligatorisch – entweder Denosumab [bevorzugt] oder Bisphosphonate)
• Die Auswirkungen von Radium-223-dichlorid, M3814 und Avelumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Radium-223-Dichlorid, M3814 und Avelumab eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt
• Die Patienten müssen in der Lage sein, oral verabreichte Medikamente zu schlucken
• Patienten mit asymptomatischen, behandelten Hirnmetastasen sind zugelassen, wenn mindestens 4 Wochen nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Behandlung keine Anzeichen einer Progression vorliegen, die durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie) festgestellt wurden [CT]-Scan) während des Screeningzeitraums

Ausschlusskriterien:

• Aktive Autoimmunerkrankungen oder Patienten mit chronischer Immunsuppression aufgrund einer zugrunde liegenden Autoimmunerkrankung
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Vortherapie mit Radionukliden (z. B. Strontium, Samarium, Rhenium, Radium)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten, die zuvor eine externe Hemikörperbestrahlung erhalten haben
• Patienten, die eine systemische Strahlentherapie mit Radioisotopen erhalten haben
• Patienten mit einer bevorstehenden/festgestellten Rückenmarkskompression, pathologischen Fraktur in gewichtstragenden Knochen oder Knochenläsion mit Weichteilkomponente, es sei denn, sie werden vor Beginn der Studie angemessen mit Bestrahlung und/oder Operation behandelt
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Radium-223-Dichlorid, M3814 oder Avelumab zurückzuführen sind

• Patienten, die Medikamente oder Substanzen, die starke Inhibitoren, Induktoren oder sensitive Substrate von CYP3A4/5 oder CYP2C19 sind, vor der Studienbehandlung nicht absetzen können, sind nicht teilnahmeberechtigt.

  • Medikamente oder Substanzen, die starke Inhibitoren von CYP3A4/5 oder CYP2C19 sind, müssen mindestens 1 Woche vor der ersten M3814-Dosis abgesetzt werden.
  • Medikamente oder Substanzen, die starke Induktoren von CYP3A4/5 oder CYP2C19 sind, müssen mindestens 3 Wochen vor der ersten M3814-Dosis abgesetzt werden.
  • Arzneimittel, die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, mit einer engen therapeutischen Breite (wie vom Prüfarzt oder autorisierten Beauftragten beurteilt) müssen mindestens 1 Tag vor der ersten M3814-Dosis abgesetzt werden.
  • Hinweis: Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Die Patienten dürfen keine aktive Infektion haben, die eine systemische Behandlung erfordert

• Patienten dürfen keine immunsuppressiven Medikamente einnehmen =< 7 Tage nach der Registrierung, AUSSER für Folgendes:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen = < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Patienten, die gleichzeitig H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer (PPI) nicht absetzen können. Die Patienten können sich mit dem Prüfarzt beraten, um festzustellen, ob solche Medikamente abgesetzt werden können. Diese müssen >= 5 Tage vor Studienbehandlung abgesetzt werden. Die Patienten müssen Calciumcarbonat nicht absetzen
• Patienten, die Sorivudin oder chemisch verwandte Analoga (wie Brivudin) erhalten, sind ausgeschlossen
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder bestehender Osteonekrose des Kiefers