Medicamento de radiación (dicloruro de radio-223) versus dicloruro de radio-223 más medicamento potenciador de la radiación (M3814) versus dicloruro de radio-223 más M3814 más avelumab (un tipo de inmunoterapia) para el cáncer de próstata avanzado que no responde a la terapia hormonal

Criterios de inclusión:

• FASE 1: Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• FASE 2: estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• A menos que un paciente se haya sometido a una orquiectomía mediante cirugía, se espera que el paciente reciba terapia antiandrogénica (ADT) por "castración médica". ADT debe mantenerse durante todo el estudio. El nivel de testosterona debe controlarse y mantenerse constantemente por debajo de 50 ng/dL, similar al obtenido con la orquiectomía bilateral
• Cáncer de próstata resistente a la castración progresivo con dos o más metástasis esqueléticas identificadas por gammagrafía ósea con 99mTC. Se permiten una o más metástasis en los ganglios linfáticos, pero no son obligatorias. Las metástasis de los ganglios linfáticos en cada individuo deben medir menos de 3 cm en la dimensión más larga. No se permiten metástasis de órganos viscerales visibles. Un diagnóstico de cáncer de próstata debe haberse confirmado histológicamente en cualquier momento.
• Nivel basal de antígeno prostático específico (PSA) de 1 ng/mL o más con evidencia de aumento progresivo de los valores de PSA (dos aumentos consecutivos sobre el valor de referencia anterior)
• Progresión después de al menos uno de los siguientes: quimioterapia con abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida o taxanos (docetaxel, cabazitaxel). No hay un número máximo de terapias previas. Las inmunoterapias previas (por ejemplo, Sipuleucel-T o pembrolizumab) no excluyen la participación del paciente
• Edad >= 18 años. El cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) afecta a los adultos mayores y rara vez se encuentra en niños y adolescentes
• Esperanza de vida >= 6 meses
• Albúmina > 2,5 mg/dL
• Hemoglobina > 9 mg/dL
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (con la excepción de < 3 mg/dl para pacientes con enfermedad de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional O
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 40 ml/min/1,73 m ^ 2
• Pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz (sin medicamentos prohibidos por este protocolo [p. interacciones farmacológicas]) con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión (sin medicamentos prohibidos por este protocolo [p. interacciones fármaco-fármaco]), si está indicado
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable (sin medicamentos prohibidos por este protocolo [p. interacciones farmacológicas])
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Se permite el uso concomitante de corticoides fisiológicos
• Se permite el uso concomitante de bisfosfonatos (es obligatorio el uso de agentes para la salud ósea, ya sea denosumab [preferido] o bisfosfonatos)
• Se desconocen los efectos del dicloruro de radio-223, M3814 y avelumab en el feto humano en desarrollo. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de dicloruro de radio-223, M3814 y avelumab.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible
• Los pacientes deben poder tragar la medicación administrada por vía oral.
• Se permiten pacientes con metástasis cerebrales tratadas asintomáticas si no hay evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después del tratamiento dirigido al sistema nervioso central (SNC), según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (imágenes por resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada). [TC]) durante el período de selección

Criterio de exclusión:

• Condiciones autoinmunes activas o pacientes con inmunosupresión crónica debido a una condición autoinmune subyacente
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia
• Terapia previa con radionúclidos (p. ej., estroncio, samario, renio, radio)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Pacientes que hayan recibido radiación externa previa del hemicuerpo
• Pacientes que han recibido radioterapia sistémica con radioisótopos
• Pacientes que tienen compresión de la médula espinal inminente/establecida, fractura patológica en huesos que soportan peso o lesión ósea con componente de tejido blando, a menos que reciban el tratamiento apropiado con radiación y/o cirugía antes de comenzar el ensayo.
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al dicloruro de radio-223, M3814 o avelumab

• Los pacientes que no puedan suspender los medicamentos o sustancias que son potentes inhibidores, inductores o sustratos sensibles de CYP3A4/5 o CYP2C19 antes del tratamiento del estudio no son elegibles.

  • Los medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes de CYP3A4/5 o CYP2C19 deben suspenderse al menos 1 semana antes de la primera dosis de M3814.
  • Los medicamentos o sustancias que son inductores fuertes de CYP3A4/5 o CYP2C19 deben suspenderse al menos 3 semanas antes de la primera dosis de M3814.
  • Los fármacos metabolizados principalmente por CYP3A con un índice terapéutico estrecho (según lo juzgado por el investigador o la persona designada autorizada) deben suspenderse al menos 1 día antes de la primera dosis de M3814.
  • Nota: Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Los pacientes no deben tener una infección activa que requiera tratamiento sistémico.

• Los pacientes no deben usar medicamentos inmunosupresores = < 7 días de registro, EXCEPTO por lo siguiente:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas =< 10 mg/día de prednisona o equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Pacientes que no pueden suspender los bloqueadores H2 concomitantes o los inhibidores de la bomba de protones (IBP). Los pacientes pueden consultar con el médico del estudio para determinar si se pueden suspender dichos medicamentos. Estos deben interrumpirse >= 5 días antes del tratamiento del estudio. Los pacientes no necesitan suspender el carbonato de calcio.
• Se excluyen los pacientes que reciben sorivudina o cualquier análogo químicamente relacionado (como brivudina).
• Pacientes con antecedentes conocidos o presentes de osteonecrosis de la mandíbula