Sugárkezelés (rádium-223-diklorid) a rádium-223-diklorid plusz sugárzást fokozó gyógyszerekkel (M3814) szemben a rádium-223-diklorid plusz M3814 plusz avelumabbal (az immunterápia egyik típusa) előrehaladott, hormonális terápiára nem reagáló prosztatarák esetén

Bevételi kritériumok:

• 1. FÁZIS: Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• 2. FÁZIS: ECOG teljesítményállapot =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hacsak a betegen nem végeztek orchiectomiát műtéttel, a beteg várhatóan antiandrogén terápiában (ADT) részesül "orvosi kasztrálás" céljából. Az ADT-t a vizsgálat során végig fenn kell tartani. A tesztoszteronszintet ellenőrizni kell, és folyamatosan 50 ng/dl alatt kell tartani, hasonlóan a kétoldali orchiectomiával kapott értékhez.
• Progresszív kasztráció-rezisztens prosztatarák 99mTC csontszcintigráfiával azonosított két vagy több vázáttéttel. Egy vagy több nyirokcsomó-metasztázis megengedett, de nem kötelező. A nyirokcsomó-metasztázisok mindegyikében külön-külön 3 cm-nél kisebbnek kell lenniük a leghosszabb dimenzióban. Látható zsigeri szervi metasztázisok nem megengedettek. A prosztatarák diagnózisát bármikor szövettanilag meg kell erősíteni
• A prosztata specifikus antigén (PSA) kiindulási szintje 1 ng/ml vagy magasabb, a PSA-értékek progresszív növekedésének bizonyítékával (két egymást követő növekedés az előző referenciaértékhez képest)
• Előrehaladás a következők közül legalább az egyik után: abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid vagy taxán kemoterápia (docetaxel, kabazitaxel). Nincs meghatározva a korábbi terápiák maximális száma. A korábbi immunterápiák (például Sipuleucel-T vagy pembrolizumab) nem zárják ki a beteget a részvételből
• Életkor >= 18 év. A kasztrát-rezisztens prosztatarák (CRPC) az idősebb felnőtteket érinti, és ritkán fordul elő gyermekeknél és serdülőknél
• Várható élettartam >= 6 hónap
• Albumin > 2,5 mg/dl
• Hemoglobin > 9 mg/dl
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (kivéve a Gilbert-kórban szenvedő betegeknél a < 3 mg/dl értéket)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum-glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = az intézményi ULN 3-szorosa
• Kreatinin =< 1,5 x intézményi ULN VAGY
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) >= 40 ml/perc/1,73 m^2
• Humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek hatékony antiretrovirális terápiában (a protokoll által tiltott gyógyszerek nélkül [pl. gyógyszer-gyógyszer interakciók]), akiknél 6 hónapon belül nem volt kimutatható a vírusterhelés, alkalmasak erre a vizsgálatra
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés jele van, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív terápia során (az e protokoll által tiltott gyógyszerek nélkül [pl. gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások]), ha indokolt
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük (a protokoll által tiltott gyógyszerek nélkül [pl. gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások])
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, el kell végezni a szívműködés klinikai kockázatértékelését a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2B vagy jobb osztályúnak kell lenniük
• Fiziológiás kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása megengedett
• A biszfoszfonátok egyidejű alkalmazása megengedett (csont-egészségügyi szerek használata kötelező – vagy denosumab [előnyös] vagy biszfoszfonátok)
• A rádium-223-diklorid, az M3814 és az avelumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a rádium-223-diklorid, az M3814 és az avelumab beadása után 6 hónappal.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) résztvevők is jogosultak a részvételre, akiknek jogilag meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orálisan beadott gyógyszer lenyelésére
• Tünetmentes, kezelt agyi metasztázisban szenvedő betegek akkor vehetők igénybe, ha a központi idegrendszer (CNS) által irányított kezelést követően legalább 4 hétig nincs bizonyíték a progresszióra, amint azt klinikai vizsgálat és agyi képalkotás (mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfia) igazolja. [CT] vizsgálat) a szűrési időszak alatt

Kizárási kritériumok:

• Aktív autoimmun állapotok vagy krónikus immunszuppresszióban szenvedő betegek autoimmun alapbetegség miatt
• Azok a betegek, akik kemoterápiában vagy radioterápiában részesültek a vizsgálatba való belépést megelőző 4 héten belül
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatú reziduális toxicitásuk van), az alopecia kivételével
• Előzetes radionuklid terápia (pl. stroncium, szamárium, rénium, rádium)
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Olyan betegek, akik korábban hemitest külső sugárzást kaptak
• Radioizotópokkal végzett szisztémás sugárkezelésben részesült betegek
• Olyan betegek, akiknek küszöbön álló/megállapított gerincvelő-kompresszió, kóros csonttörés vagy lágyrész-komponenssel járó csontsérülés van, kivéve, ha a vizsgálat megkezdése előtt megfelelő módon sugárkezeléssel és/vagy műtéttel kezelik
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében a rádium-223-dikloridhoz, M3814-hez vagy avelumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók fordultak elő

• Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés előtt nem tudják abbahagyni a gyógyszerek vagy a CYP3A4/5 vagy CYP2C19 erős inhibitorai, induktorai vagy érzékeny szubsztrátjainak adását, nem alkalmazhatók.

  • A CYP3A4/5 vagy a CYP2C19 erősen gátló gyógyszereket vagy anyagokat fel kell függeszteni legalább 1 héttel az első M3814 adag előtt.
  • A CYP3A4/5 vagy CYP2C19 erős indukálóinak számító gyógyszereket vagy anyagokat le kell állítani legalább 3 héttel az első M3814 adag beadása előtt.
  • A főként CYP3A által metabolizált, szűk terápiás indexű (a vizsgáló vagy a megbízott által megítélt) gyógyszerek szedését az első M3814 dózis beadása előtt legalább 1 nappal fel kell függeszteni.
  • Megjegyzés: Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen tájékozódjon egy gyakran frissített orvosi referenciáról. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A betegeknek nem lehet szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzése

• A betegek nem használhatnak immunszuppresszív gyógyszert =< 7 nap a regisztrációtól, KIVÉVE az alábbiakat:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban = < 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
• Olyan betegek, akik nem tudják abbahagyni az egyidejűleg adott H2-blokkolókat vagy protonpumpa-gátlókat (PPI). A betegek konzultálhatnak a vizsgálatot végző orvossal annak eldöntése érdekében, hogy az ilyen gyógyszerek abbahagyhatók-e. Ezeket >= 5 nappal a vizsgálati kezelés előtt abba kell hagyni. A betegeknek nem kell abbahagyniuk a kalcium-karbonát szedését
• A szorivudint vagy bármely kémiailag rokon analógot (például brivudint) kapó betegeket kizárják
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében vagy jelen van az állkapocs oszteonekrózisa