Léky na ozařování (Radium-223 Dichlorid) versus Radium-223 Dichlorid Plus Léky zvyšující záření (M3814) versus Radium-223 Dichloride Plus M3814 Plus Avelumab (typ imunoterapie) pro pokročilý karcinom prostaty nereagující na hormonální terapii

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE 1: Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• FÁZE 2: Stav výkonu ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Pokud pacient neprodělal chirurgickou orchiektomii, očekává se, že pacient bude na antiandrogenní terapii (ADT) kvůli „lékařské kastraci“. ADT je ​​třeba udržovat po celou dobu studie. Hladina testosteronu by měla být kontrolována a udržována trvale nižší než 50 ng/dl, podobně jako při bilaterální orchiektomii
• Progresivní kastračně rezistentní karcinom prostaty se dvěma nebo více kostními metastázami identifikovanými 99mTC kostní scintigrafií. Jedna nebo více metastáz v lymfatických uzlinách jsou povoleny, ale nejsou povinné. Metastázy do lymfatických uzlin u každého jednotlivě musí měřit v nejdelším rozměru méně než 3 cm. Viditelné metastázy viscerálních orgánů nejsou povoleny. Diagnóza rakoviny prostaty musí být kdykoli histologicky potvrzena
• Výchozí hladina prostatického specifického antigenu (PSA) 1 ng/ml nebo vyšší s důkazem progresivně se zvyšujících hodnot PSA (dvě po sobě jdoucí zvýšení oproti předchozí referenční hodnotě)
• Progrese po alespoň jednom z následujících: abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid nebo taxanová chemoterapie (docetaxel, cabazitaxel). Neexistuje žádný maximální počet předchozích terapií. Předchozí imunoterapie (například Sipuleucel-T nebo pembrolizumab) nevylučují pacienta z účasti
• Věk >= 18 let. Kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC) postihuje starší dospělé a zřídka se vyskytuje u dětí a dospívajících
• Předpokládaná délka života >= 6 měsíců
• Albumin > 2,5 mg/dl
• Hemoglobin > 9 mg/dl
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (s výjimkou < 3 mg/dl u pacientů s Gilbertovou chorobou)
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT)(sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ústavní ULN OR
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové terapii (bez léků zakázaných tímto protokolem [např. interakce lék-lék]) s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii
• U pacientů s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní terapii nezjistitelná (bez léků zakázaných tímto protokolem [např. lékové interakce]), pokud je to indikováno
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pro pacienty s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV (bez léků zakázaných tímto protokolem [např. lékové interakce])
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Současné užívání fyziologických kortikosteroidů je povoleno
• Současné užívání bisfosfonátů je povoleno (použití látek pro zdraví kostí je povinné – buď denosumab [preferováno] nebo bisfosfonáty)
• Účinky dichloridu radia-223, M3814 a avelumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání radium-223 dichloridu, M3814 a avelumabu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.
• Pacienti musí být schopni polykat perorálně podávané léky
• Pacienti s asymptomatickými, léčenými metastázami v mozku jsou povoleni, pokud po léčbě řízené centrálním nervovým systémem (CNS) nejsou známky progrese po dobu alespoň 4 týdnů, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (magnetická rezonance [MRI] nebo počítačová tomografie [CT] sken) během období screeningu

Kritéria vyloučení:

• Aktivní autoimunitní stavy nebo pacienti s chronickou imunosupresí v důsledku základního autoimunitního onemocnění
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Předchozí terapie radionuklidy (např. stroncium, samarium, rhenium, radium)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti, kteří dříve podstoupili vnější ozáření hemitěla
• Pacienti, kteří podstoupili systémovou radioterapii radioizotopy
• Pacienti, kteří mají hrozící/prokázanou kompresi míchy, patologickou zlomeninu kostí nesoucích hmotnost nebo kostní léze se složkou měkkých tkání, pokud před zahájením studie nebyli náležitě léčeni ozařováním a/nebo chirurgickým zákrokem
• Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako radium-223 dichlorid, M3814 nebo avelumab

• Pacienti, kteří nejsou schopni vysadit léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory, induktory nebo citlivými substráty CYP3A4/5 nebo CYP2C19 před zahájením studie, nejsou vhodní.

  • Léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5 nebo CYP2C19, musí být vysazeny alespoň 1 týden před první dávkou M3814.
  • Léky nebo látky, které jsou silnými induktory CYP3A4/5 nebo CYP2C19, musí být vysazeny nejméně 3 týdny před první dávkou M3814.
  • Léky metabolizované převážně CYP3A s úzkým terapeutickým indexem (podle posouzení zkoušejícího nebo oprávněnou osobou) musí být vysazeny alespoň 1 den před první dávkou M3814.
  • Poznámka: Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci postupů registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o riziku interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Pacienti nesmí mít aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu

• Pacienti nesmí používat imunosupresivní léky =< 7 dní od registrace, S VÝJIMKOU následujících:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách = < 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Pacienti, kteří nemohou vysadit souběžné H2 blokátory nebo inhibitory protonové pumpy (PPI). Pacienti se mohou poradit se studijním lékařem, aby určil, zda lze takové léky přerušit. Ty musí být přerušeny >= 5 dní před studijní léčbou. Pacienti nemusí vysazovat uhličitan vápenatý
• Pacienti užívající sorivudin nebo jakékoli chemicky příbuzné analogy (jako je brivudin) jsou vyloučeni
• Pacienti se známou anamnézou nebo současnou osteonekrózou čelisti