Радиационное лечение (дихлорид радия-223) в сравнении с дихлоридом радия-223 плюс усиливающее излучение лекарство (M3814) в сравнении с дихлоридом радия-223 плюс M3814 плюс авелумаб (разновидность иммунотерапии) при прогрессирующем раке предстательной железы, не отвечающем на гормональную терапию

Критерии включения:

• ФАЗА 1: Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Карновски >= 70%)
• ФАЗА 2: Статус производительности ECOG = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Если пациент не перенес орхиэктомию хирургическим путем, ожидается, что пациент будет проходить антиандрогенную терапию (АДТ) для «медицинской кастрации». ADT необходимо поддерживать на протяжении всего исследования. Уровень тестостерона должен быть проверен и постоянно поддерживаться на уровне ниже 50 нг/дл, как при двусторонней орхиэктомии.
• Прогрессирующий резистентный к кастрации рак предстательной железы с двумя или более метастазами в скелет, выявленный при сцинтиграфии костей с 99mTC. Допускаются метастазы в один или несколько лимфатических узлов, но не обязательно. Метастазы в лимфатических узлах в каждом отдельном случае должны иметь размер менее 3 см в самом длинном измерении. Видимые метастазы во внутренние органы не допускаются. Диагноз рака предстательной железы должен быть подтвержден гистологически в любой момент времени.
• Исходный уровень простатического специфического антигена (ПСА) 1 нг/мл или выше с признаками прогрессивного увеличения значений ПСА (два последовательных увеличения по сравнению с предыдущим референтным значением)
• Прогрессирование по крайней мере после одного из следующих препаратов: абиратерон, энзалутамид, апалутамид, даролутамид или химиотерапия таксанами (доцетаксел, кабазитаксел). Не существует максимального количества предшествующих терапий. Предыдущая иммунотерапия (например, Sipuleucel-T или пембролизумаб) не исключает участия пациента
• Возраст >= 18 лет. Кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ) поражает пожилых людей и редко встречается у детей и подростков.
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 6 месяцев
• Альбумин > 2,5 мг/дл
• Гемоглобин > 9 мг/дл
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (за исключением < 3 мг/дл для пациентов с болезнью Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутамат-оксалоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения
• Креатинин = < 1,5 x ВГН учреждения ИЛИ
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 40 мл/мин/1,73 м^2
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию (без лекарств, запрещенных настоящим протоколом [например, межлекарственные взаимодействия]) с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии (при отсутствии лекарств, запрещенных данным протоколом [например, лекарственные взаимодействия]), если указано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС (при отсутствии лекарств, запрещенных данным протоколом [например, лекарственные взаимодействия])
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Допускается одновременное применение физиологических кортикостероидов.
• Разрешен одновременный прием бисфосфонатов (обязательным является использование средств для здоровья костей — либо деносумаба [предпочтительно], либо бисфосфонатов)
• Влияние дихлорида радия-223, M3814 и авелумаба на развивающийся плод человека неизвестно. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения введения дихлорида радия-223, M3814 и авелумаба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.
• Пациенты должны быть в состоянии проглотить лекарство, введенное перорально.
• Пациенты с бессимптомными пролеченными метастазами в головной мозг допускаются, если нет признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лечения, направленного на центральную нервную систему (ЦНС), что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография). [КТ] сканирование) в период скрининга

Критерий исключения:

• Активные аутоиммунные состояния или пациенты с хронической иммуносупрессией из-за основного аутоиммунного состояния
• Пациенты, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции.
• Предшествующая терапия радионуклидами (например, стронций, самарий, рений, радий)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты, которые ранее подвергались внешнему облучению половины тела
• Пациенты, перенесшие системную лучевую терапию радиоизотопами
• Пациенты с неизбежным/развившимся сдавлением спинного мозга, патологическим переломом несущих костей или поражением кости с компонентом мягких тканей, если перед началом исследования не проводилось соответствующее лечение с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства.
• Пациенты, у которых в анамнезе были аллергические реакции, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с дихлоридом радия-223, M3814 или авелумабом.

• Пациенты, которые не могут прекратить прием лекарств или веществ, являющихся мощными ингибиторами, индукторами или чувствительными субстратами CYP3A4/5 или CYP2C19, до начала исследуемого лечения не допускаются.

  • Лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4/5 или CYP2C19, должны быть прекращены по крайней мере за 1 неделю до первой дозы M3814.
  • Лекарства или вещества, которые являются сильными индукторами CYP3A4/5 или CYP2C19, должны быть прекращены по крайней мере за 3 недели до первой дозы M3814.
  • Препараты, в основном метаболизирующиеся CYP3A, с узким терапевтическим индексом (по оценке исследователя или уполномоченного лица), должны быть прекращены по крайней мере за 1 день до первой дозы M3814.
  • Примечание. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• У пациентов не должно быть активной инфекции, требующей системного лечения.

• Пациенты не должны использовать иммуносупрессивные препараты =< 7 дней после регистрации, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах = < 10 мг/день преднизона или эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Пациенты, которые не могут отменить сопутствующий прием Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы (ИПП). Пациенты могут проконсультироваться с врачом-исследователем, чтобы определить, можно ли прекратить прием таких лекарств. Их необходимо прекратить >= за 5 дней до исследуемого лечения. Пациентам не нужно прекращать прием карбоната кальция.
• Исключаются пациенты, получающие соривудин или любые химически родственные аналоги (например, бривудин).
• Пациенты с известным анамнезом или настоящим остеонекрозом челюсти