Eine Studie zur Bewertung der Gesamtansprechrate durch Induktion eines entzündlichen Phänotyps bei metastasierendem Brustkrebs mit dem onkolytischen Reovirus PeLareorEp in Kombination mit Anti-PD-L1-Avelumab und Paclitaxel – BRACELET-1-Studie

Einschlusskriterien:

1. Patientinnen ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF).

2. Muss eine histologische/zytologische Diagnose von Brustkrebs haben. Krankheit muss sein:

   • Positiv für Östrogenrezeptor (ER) und/oder Progesteronrezeptor (PgR) wie definiert durch

     ≥ 1 % Tumorzellkerne immunreaktiv.

   • Negativ für HER2-Amplifikation/-Überexpression gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists (ASCO-CAP). Patienten mit einer HER2-unbestimmten Erkrankung, für die eine zielgerichtete HER2-Therapie nicht indiziert ist, können jedoch ebenfalls aufgenommen werden.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0-1
4. Muss eine inoperable, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung haben, für die es keine kurative Therapie gibt und für die eine systemische Chemotherapie indiziert ist.
5. Messbare Krankheit im Sinne von RECIST Version 1.1

6. Vorherige Hormontherapie:

   • Die Patienten müssen unter mindestens 1 hormonbasierten Therapie mit einem CDK4/6-Hemmer Fortschritte gemacht haben. Patienten, die einen CDK4/6-Inhibitor in der adjuvanten Behandlung erhalten haben und während oder innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen der CDK4/6-Inhibitor-Therapie eine Progression hatten, sind teilnahmeberechtigt.
   • Eine vorherige Therapie mit mTOR-Inhibitoren ist erlaubt, aber nicht erforderlich.
7. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine vom IRB genehmigte Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
8. Bereit, Blutproben für Forschungszwecke zur Verfügung zu stellen

9. Angemessene Organfunktion gemessen an den folgenden Kriterien, erreicht ≤ 2 Wochen vor der Registrierung:

   Hämatologie:

   • Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L
   • Lymphozyten ≥ 0,8 x 10^9/l
   • INR < 1,5 x ULN (außer bei therapeutischer Antikoagulation)
   • PTT < 1,5 x ULN

   Biochemie:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,0 x ULN (außer aufgrund von Gilbert-Krankheit und direktem Bilirubin
   • ALT und AST ≤ 3x ULN (Hinweis: ≤ 5x ULN bei nachgewiesener Lebermetastasierung)
   • Proteinurie ≤ Grad 2* (mit Spot-Tests; bei Grad 3 mit Mittelstrahlurin wiederholen; wenn immer noch Grad 3, dann 24 Stunden Urinsammlung zur Bestätigung von Grad 0, 1 oder 2) *gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse (NCI-CTCAE)
10. Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen, da wir die Wirkungen der Studienmedikamente auf den Fötus oder das stillende Kind nicht kennen. Alle sexuell aktiven Frauen im gebärfähigen Alter (nicht chirurgisch sterilisiert und zwischen der Menarche und 1 Jahr nach der Menopause) müssen sich innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung einem Bluttest unterziehen, um eine Schwangerschaft auszuschließen.
11. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 adäquate Verhütungsmethoden (Hormon plus Barriere oder 2 Barriereformen) ODER Abstinenz anwenden Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente. Die Verhütungsmethode muss dokumentiert werden. HINWEIS: Wenn eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger wird oder vermutet, dass sie schwanger ist, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Ausschlusskriterien:

1. Keine größere Operation innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Größere Operationen > 21 Tage vor Beginn der Studienbehandlung sind zulässig, vorausgesetzt, der Patient hat sich ausreichend erholt, um eine systemische Chemotherapie zu erhalten. HINWEIS: Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts gilt nicht als größere Operation.
2. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlenbehandlung erhalten haben, sind ausgeschlossen. Patienten, die ≥ 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine palliative Bestrahlung erhalten haben, können aufgenommen werden, wenn sie sich von allen lokalen und systemischen Nebenwirkungen auf ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE) erholt haben.
3. Keine vorherige Chemotherapie im fortgeschrittenen/metastasierten Setting ist erlaubt. Patienten können eine Chemotherapie im (neo)adjuvanten Setting erhalten haben. Patienten, die (neo)adjuvante Taxane erhalten, müssen ein krankheitsfreies Intervall von mindestens 12 Monaten haben.
4. Keine bekannten aktiven, unkontrollierten oder symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung, wie durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum angezeigt. Patienten mit ZNS-Metastasen, die mit Strahlentherapie (Whole-Brain Radiation Therapy [WBXRT] oder stereotaktische Radiotherapie [SRS]) behandelt wurden, kommen in Frage, wenn sie > 28 Tage nach Abschluss der XRT eine stabile Erkrankung im MRT/CT nach der Behandlung zeigen, sind ausgeschaltet Kortikosteroide und sind neurologisch stabil.
5. Keine bekannte Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder kurativ behandelten soliden Tumoren ohne Anzeichen einer Erkrankung für > 3 Jahre.
6. Nicht unter chronischer immunsuppressiver Therapie, einschließlich, aber nicht ausschließlich, Steroiden (≥ 10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) oder monoklonalen Antikörpern, chronischem Methotrexat oder Cyclophosphamid, Tacrolimus oder Sirolimus.
7. Keine bekannte HIV-Infektion. Testung nicht erforderlich, wenn kein klinischer Verdacht besteht.
8. Keine bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) oder in antiviraler Behandlung. Ohne klinischen Verdacht ist ein Test auf HBV/HCV nicht erforderlich.

9. Keine gleichzeitige Erkrankung oder Erkrankung, die die Studienteilnahme oder -sicherheit beeinträchtigen würde, wie z. B. eine der folgenden:

   • Aktive, klinisch signifikante Infektion, entweder Grad >2 gemäß CTCAE V5.0 oder die Anwendung parenteraler antimikrobieller Mittel innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung erfordert.

10. Keine aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (Patienten mit Diabetes Typ 1, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet) oder Immunschwäche.
11. Bei den Patienten dürfen innerhalb der letzten 6 Monate vor der Registrierung keine Anzeichen von unkontrollierten kardiovaskulären Zuständen vorliegen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Herzrhythmusstörungen, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder höher), instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt . HINWEIS: Patienten mit asymptomatischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern können teilnehmen.
12. Die Patienten dürfen keine anderen signifikanten Krankheiten haben (z. B. entzündliche Darmerkrankung), die nach Ansicht des Prüfarztes die Toleranz des Patienten gegenüber der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten.
13. Patienten mit einer bekannten Allergie gegen eines der Studienmedikamente, ihre Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs sind nicht teilnahmeberechtigt.
14. Patienten mit Kontraindikationen für die Behandlung mit Paclitaxel und/oder Neuropathie >Grad 2 sind nicht teilnahmeberechtigt.
15. Patienten, die sich von klinisch signifikanten akuten Toxizitäten einer früheren Therapie nicht erholt haben, sind nicht geeignet, außer bei behandlungsbedingter Alopezie oder stabiler sensorischer Neuropathie ≤ Grad 2.
16. Keine vorherige Therapie mit irgendeiner Prüftherapie gegen Krebs innerhalb von 30 Tagen. Vorherige Immuntherapien sind verboten.
17. Keine vorherige Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern), Checkpoint-Agonisten (z. B. Anti-GITR-, Anti-OX40-Antikörpern) und/oder einer anderen aktiven Immuntherapie bei Brustkrebs wie Krebsimpfstoffen oder onkolytische Viren.
18. Patienten mit schwerwiegenden medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß dem Protokoll beeinträchtigen könnten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
19. Geschäftsunfähige oder eingeschränkt geschäftsfähige Patienten sind nicht förderfähig.
20. Patienten mit bekanntem Alkohol- oder Drogenmissbrauch sind nicht teilnahmeberechtigt.
21. Patienten dürfen während der Dauer dieser Studie nicht an anderen therapeutischen klinischen Studien teilnehmen, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind.
22. Patienten haben möglicherweise keinen Impfstoff, auch nicht gegen SARS-COV-2 (COVID-19)