Studie k posouzení celkové míry odezvy indukcí zánětlivého fenotypu u metastatického karcinomu prsu s onkolytickým reovirem PelareorEp v kombinaci s anti-PD-L1 avelumabem a paklitaxelem – studie BRACELET-1

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky ve věku ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).

2. Musí mít histologicko/cytologickou diagnózu rakoviny prsu. Nemoc musí být:

   • Pozitivní na estrogenový receptor (ER) a/nebo progesteronový receptor (PgR), jak je definováno

     ≥ 1 % imunoreaktivních jader nádorových buněk.

   • Negativní pro amplifikaci/nadměrnou expresi HER2, jak je definováno v pokynech Americké společnosti klinické onkologie – College of American Pathologists (ASCO-CAP). Pacienti s nejednoznačným onemocněním HER2, u kterých není indikována cílená léčba HER2, jsou však také způsobilí k zařazení.
3. Stav výkonu ECOG 0-1
4. Musí mít neresekovatelné lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění, pro které neexistuje kurativní léčba a pro které je indikována systémová chemoterapie.
5. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST verze 1.1

6. Předchozí hormonální terapie:

   • Pacienti musí mít progresi alespoň 1 hormonální terapie s inhibitorem CDK4/6. Vhodné jsou pacientky, které dostávaly inhibitor CDK4/6 v adjuvantní léčbě a progredovaly během léčby inhibitorem CDK4/6 nebo do 6 měsíců po jejím ukončení.
   • Předchozí léčba inhibitory mTOR je povolena, ale není nutná.
7. Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas schválený IRB.
8. Ochotný poskytnout vzorky krve pro výzkum

9. Přiměřená funkce orgánů měřená podle následujících kritérií, získaná ≤ 2 týdny před registrací:

   hematologie:

   • Neutrofily ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l
   • Lymfocyty ≥ 0,8 x 10^9/l
   • INR < 1,5x ULN (pokud není podávána terapeutická antikoagulace)
   • PTT < 1,5x ULN

   Biochemie:

   • Sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN
   • Celkový bilirubin ≤ 1,0x ULN (pokud není způsoben Gilbertovou chorobou a přímým bilirubinem
   • ALT a AST ≤ 3x ULN (Poznámka: ≤ 5x ULN, pokud jsou zdokumentovány jaterní metastázy)
   • Proteinurie ≤ stupeň 2* (pomocí bodového testování; pokud stupeň 3 opakujte se středním proudem moči; pokud stále stupeň 3, pak sběr moči po dobu 24 hodin k potvrzení stupně 0, 1 nebo 2) *podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky National Cancer Institute (NCI-CTCAE)
10. Ženy nesmějí být těhotné nebo kojit, protože neznáme účinky studovaných léků na plod nebo kojící dítě. Všechny sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku (nechirurgicky sterilizované a mezi menarché a 1 rokem po menopauze) musí podstoupit krevní test k vyloučení těhotenství do 2 týdnů před registrací.
11. Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku s nesterilizovaným mužským partnerem musí souhlasit s používáním 2 metod adekvátní antikoncepce (hormonální plus bariérové ​​nebo 2 bariérové ​​formy) NEBO abstinence před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaných léků. Způsob antikoncepce musí být zdokumentován. POZNÁMKA: Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kritéria vyloučení:

1. Žádný velký chirurgický zákrok během 21 dnů před zahájením studijní léčby. Velká operace > 21 dní před zahájením studijní léčby je povolena za předpokladu, že se pacient adekvátně zotavil, aby mohl podstoupit systémovou chemoterapii. POZNÁMKA: Umístění zařízení pro přístup do cévy se nepovažuje za velký chirurgický zákrok.
2. Pacienti, kteří podstoupili radiační léčbu do 14 dnů od zahájení studijní léčby, jsou vyloučeni. Pacienti, kteří podstoupili paliativní záření ≥ 14 dní před zahájením studijní léčby, se mohou zapsat, pokud se zotavili ze všech lokálních a systémových vedlejších účinků na ≤ stupeň 1 (NCI-CTCAE).
3. Žádná předchozí chemoterapie v pokročilém/metastatickém stavu není povolena. Pacienti mohli dostávat chemoterapii v (neo)adjuvantní léčbě. Pacienti užívající (neo)adjuvantní taxany musí mít interval bez onemocnění alespoň 12 měsíců.
4. Žádné známé aktivní, nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS), karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění, jak je indikováno klinickými příznaky, edémem mozku a/nebo progresivním růstem. Pacienti s metastázami do CNS léčení radiační terapií (Whole-Brain Radiation Therapy [WBXRT] nebo Stereotaktická radioterapie [SRS]) jsou způsobilí, pokud > 28 dní po dokončení XRT vykazují stabilní onemocnění na MRI/CT po léčbě, jsou vypnuti kortikosteroidy a jsou neurologicky stabilní.
5. Žádná známá anamnéza jiných malignit, s výjimkou adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže nebo solidních nádorů léčených kurativním způsobem bez známek onemocnění po dobu > 3 let.
6. Ne na chronickou imunosupresivní léčbu včetně, ale ne výlučně, steroidů (≥ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo monoklonálních protilátek, chronického methotrexátu nebo cyklofosfamidu, takrolimu nebo sirolimu.
7. Žádná známá infekce HIV. Testování není vyžadováno při absenci klinického podezření.
8. Žádná známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) nebo podstupující antivirovou léčbu. Testování na HBV/HCV není vyžadováno, pokud neexistuje klinické podezření.

9. Žádné souběžné onemocnění nebo stav, který by narušoval účast ve studii nebo bezpečnost, jako například některý z následujících:

   • Aktivní, klinicky významná infekce buď stupně >2 podle CTCAE V5.0 nebo vyžadující použití parenterálních antimikrobiálních látek během 14 dnů před registrací.

10. Žádné aktivní autoimunitní onemocnění nebo žádné autoimunitní onemocnění v anamnéze (pacienti s diabetem 1. typu, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu jsou způsobilí) nebo imunodeficiencí.
11. Pacienti nemusí mít během posledních 6 měsíců před registrací známky nekontrolovaných kardiovaskulárních stavů, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaných srdečních arytmií, symptomatického městnavého srdečního selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo vyšší), nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu. . POZNÁMKA: Zúčastnit se mohou pacienti s asymptomatickou fibrilací síní s řízenou frekvencí.
12. Pacienti nemusí mít jiná významná onemocnění (například zánětlivé onemocnění střev), které by podle názoru zkoušejícího mohly zhoršit pacientovu toleranci zkušební léčby.
13. Pacienti se známou alergií na kteroukoli studovanou medikaci, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla nejsou způsobilí.
14. Pacienti, kteří mají kontraindikace k léčbě paklitaxelem a/nebo neuropatie > 2. stupně, nejsou způsobilí.
15. Pacienti, kteří se neuzdravili z klinicky významných akutních toxických projevů předchozí léčby, nejsou vhodní, s výjimkou alopecie související s léčbou nebo stabilní senzorické neuropatie ≤ 2. stupně.
16. Žádná předchozí léčba jakoukoli testovanou protinádorovou terapií během 30 dnů. Předchozí imunoterapie jsou zakázány.
17. Žádná předchozí léčba inhibitory kontrolního bodu (např. protilátky anti-PD-1/PD-L1), agonisty kontrolního bodu (např. protilátky anti-GITR, anti-OX40) a/nebo jiná aktivní imunoterapie u rakoviny prsu, jako jsou vakcíny proti rakovině nebo onkolytický virus.
18. Pacienti s jakýmkoli závažným zdravotním nebo psychiatrickým onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle protokolu, nejsou způsobilí.
19. Nárok nemají pacienti s právní nezpůsobilostí nebo omezenou způsobilostí k právním úkonům.
20. Pacienti se známým zneužíváním alkoholu nebo drog nejsou způsobilí.
21. Pacienti se po dobu trvání této studie nesmí účastnit žádných jiných terapeutických klinických studií, včetně těch s jinými hodnocenými látkami, které nejsou zahrnuty do této studie.
22. Pacienti nemusí mít žádnou vakcínu, včetně vakcíny proti SARS-COV-2 (COVID-19)