Badanie mające na celu ocenę ogólnego wskaźnika odpowiedzi poprzez indukcję fenotypu zapalnego w raku piersi z przerzutami za pomocą reowirusa onkolitycznego PeLareorEp w połączeniu z awelumabem i paklitakselem anty-PD-L1 — badanie BRACELET-1

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjentki w wieku ≥ 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody (ICF).

2. Musi mieć histologiczną/cytologiczną diagnozę raka piersi. Choroba musi być:

   • Dodatni dla receptora estrogenowego (ER) i/lub receptora progesteronowego (PgR), jak zdefiniowano przez

     ≥ 1% jąder komórek nowotworowych immunoreaktywnych.

   • Wynik ujemny dla amplifikacji/nadekspresji HER2 zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej – College of American Pathologists (ASCO-CAP). Jednak pacjenci z niejednoznaczną chorobą HER2, dla których terapia ukierunkowana na HER2 nie jest wskazana, również kwalifikują się do włączenia.
3. Stan wydajności ECOG 0-1
4. Musi mieć nieresekcyjną miejscowo zaawansowaną lub przerzutową chorobę, dla której nie istnieje terapia lecznicza i dla której wskazana jest chemioterapia ogólnoustrojowa.
5. Mierzalna choroba zgodnie z definicją RECIST wersja 1.1

6. Wcześniejsza terapia hormonalna:

   • Pacjenci muszą mieć progresję po co najmniej 1 terapii hormonalnej z inhibitorem CDK4/6. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali inhibitor CDK4/6 w ramach leczenia adjuwantowego i u których wystąpiła progresja choroby w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia inhibitorem CDK4/6.
   • Dozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorem mTOR, ale nie jest wymagana.
7. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania świadomej zgody zatwierdzonej przez IRB.
8. Chętnie oddam próbki krwi do badań

9. Odpowiednia czynność narządów mierzona za pomocą następujących kryteriów, uzyskana ≤ 2 tygodnie przed rejestracją:

   Hematologia:

   • Neutrofile ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l
   • Limfocyty ≥ 0,8 x 10^9/L
   • INR < 1,5x ULN (chyba że stosuje się terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe)
   • PTT < 1,5x GGN

   Biochemia:

   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x GGN
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,0x GGN (chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta i bilirubiną bezpośrednią
   • AlAT i AspAT ≤ 3x GGN (Uwaga: ≤ 5x GGN w przypadku udokumentowanych przerzutów do wątroby)
   • Białkomocz ≤ stopnia 2* (na podstawie testu punktowego; jeśli stopień 3 powtórzy się w moczu ze środkowego strumienia; jeśli nadal stopień 3., wówczas zbieranie moczu przez 24 godziny w celu potwierdzenia stopnia 0, 1 lub 2) *zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi działań niepożądanych National Cancer Institute (NCI-CTCAE)
10. Kobiety nie mogą być w ciąży ani karmić piersią, ponieważ nie znamy wpływu badanych leków na płód lub dziecko karmiące piersią. Wszystkie aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym (nie wysterylizowane chirurgicznie i między pierwszą miesiączką a 1 rokiem po menopauzie) muszą mieć wykonane badanie krwi w celu wykluczenia ciąży w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
11. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym z niesterylizowanym partnerem muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 odpowiednich metod antykoncepcji (hormonalna plus bariera lub 2 formy barierowe) LUB abstynencję przed przystąpieniem do badania, na czas udziału w badaniu i przez 3 miesięcy po ostatniej dawce badanych leków. Metoda antykoncepcji musi być udokumentowana. UWAGA: Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.

Kryteria wyłączenia:

1. Brak poważnej operacji w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Duży zabieg chirurgiczny >21 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania jest dozwolony pod warunkiem, że pacjent wyzdrowiał na tyle, aby otrzymać chemioterapię ogólnoustrojową. UWAGA: Umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego nie jest uważane za poważną operację.
2. Wykluczeni są pacjenci, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię paliatywną ≥ 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, mogą zostać włączeni do badania, jeśli ustąpiły wszystkie miejscowe i ogólnoustrojowe działania niepożądane do stopnia ≤ 1. (NCI-CTCAE).
3. Niedozwolona jest wcześniejsza chemioterapia w przypadku zaawansowanego/przerzutowego nowotworu. Pacjenci mogli otrzymywać chemioterapię w ramach leczenia (neo)adiuwantowego. U pacjentów otrzymujących taksany (neo)adiuwantowe musi być co najmniej 12-miesięczny okres wolny od choroby.
4. Brak znanych aktywnych, niekontrolowanych lub objawowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), raka opon mózgowo-rdzeniowych lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych, na co wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu i/lub postępujący wzrost. Pacjenci z przerzutami do OUN leczeni radioterapią (radioterapią całego mózgu [WBXRT] lub radioterapią stereotaktyczną [SRS]) kwalifikują się, jeśli > 28 dni po zakończeniu XRT wykażą stabilizację choroby w MRI/TK po leczeniu, nie kortykosteroidami i są stabilne neurologicznie.
5. Brak znanej historii innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry lub guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ponad 3 lata.
6. Nie na przewlekłym leczeniu immunosupresyjnym, w tym między innymi na sterydach (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub w dawce równoważnej) lub przeciwciałami monoklonalnymi, przewlekle metotreksatem lub cyklofosfamidem, takrolimusem lub syrolimusem.
7. Brak znanego zakażenia wirusem HIV. Testy nie są wymagane w przypadku braku podejrzenia klinicznego.
8. Brak znanego aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub leczenia przeciwwirusowego. Badanie w kierunku HBV/HCV nie jest wymagane w przypadku braku podejrzenia klinicznego.

9. Brak współistniejących chorób lub stanów, które mogłyby kolidować z udziałem w badaniu lub jego bezpieczeństwem, takich jak którekolwiek z poniższych:

   • Aktywne, klinicznie istotne zakażenie stopnia >2 według CTCAE V5.0 lub wymagające zastosowania pozajelitowego środka przeciwdrobnoustrojowego w ciągu 14 dni przed rejestracją.

10. Brak czynnej lub historii jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej (pacjenci z cukrzycą typu 1, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego nie kwalifikują się) ani niedoborów odporności.
11. Pacjenci mogą nie mieć dowodów na niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, objawową zastoinową niewydolność serca (klasa III lub wyższa według NYHA), niestabilną dusznicę bolesną lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rejestracją . UWAGA: W badaniu mogą uczestniczyć pacjenci z bezobjawowym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu serca.
12. Pacjenci nie mogą mieć innych istotnych chorób (np. nieswoistych zapaleń jelit), które w opinii Badacza mogłyby upośledzać tolerancję leczenia próbnego przez pacjenta.
13. Pacjenci ze znaną alergią na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych preparatach jakiegokolwiek środka nie kwalifikują się.
14. Pacjenci z przeciwwskazaniami do leczenia paklitakselem i/lub neuropatią > stopnia 2 nie kwalifikują się.
15. Pacjenci, którzy nie ustąpili po klinicznie istotnej ostrej toksyczności poprzedniej terapii, nie kwalifikują się, z wyjątkiem łysienia związanego z leczeniem lub stabilnej neuropatii czuciowej ≤ stopnia 2.
16. Brak wcześniejszej terapii jakąkolwiek eksperymentalną terapią przeciwnowotworową w ciągu 30 dni. Wcześniejsze immunoterapie są zabronione.
17. Brak wcześniejszego leczenia inhibitorami punktu kontrolnego (np. przeciwciała anty-PD-1/PD-L1), agonistami punktu kontrolnego (np. przeciwciałami anty-GITR, anty-OX40) i (lub) inną aktywną immunoterapią raka piersi, taką jak szczepionki przeciwnowotworowe lub wirus onkolityczny.
18. Pacjenci z jakąkolwiek poważną chorobą medyczną lub psychiatryczną, która w opinii Badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z protokołem, nie kwalifikują się.
19. Pacjenci z niezdolnością do czynności prawnych lub ograniczoną zdolnością do czynności prawnych nie kwalifikują się.
20. Pacjenci ze stwierdzonym nadużywaniem alkoholu lub narkotyków nie kwalifikują się.
21. Przez cały czas trwania tego badania pacjenci nie mogą brać udziału w żadnych innych terapeutycznych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi lekami nieuwzględnionymi w tym badaniu.
22. Pacjenci mogą nie mieć żadnej szczepionki, w tym przeciwko SARS-COV-2 (COVID-19)