Um estudo para avaliar a taxa de resposta geral induzindo um fenótipo inflamatório em câncer de mama metastático com o reovírus oncolítico PeLareorEp em combinação com anti-PD-L1 Avelumabe e paclitaxel - Estudo BRACELET-1

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo feminino ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE).

2. Deve ter um diagnóstico histológico/citológico de câncer de mama. A doença deve ser:

   • Positivo para receptor de estrogênio (ER) e/ou receptor de progesterona (PgR), conforme definido por

     ≥ 1% de núcleos de células tumorais imunorreativos.

   • Negativo para amplificação/superexpressão de HER2 conforme definido pelas diretrizes da American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO-CAP). No entanto, pacientes com doença duvidosa de HER2 para os quais a terapia direcionada a HER2 não é indicada também são elegíveis para inscrição.
3. Status de desempenho ECOG de 0-1
4. Deve ter doença localmente avançada ou metastática irressecável, para a qual não existe terapia curativa e para a qual a quimioterapia sistêmica é indicada.
5. Doença mensurável conforme definido pelo RECIST Versão 1.1

6. Terapia Hormonal Prévia:

   • Os pacientes devem ter progredido em pelo menos 1 terapia hormonal com um inibidor de CDK4/6. Os pacientes que receberam um inibidor de CDK4/6 no cenário adjuvante e progrediram durante ou dentro de 6 meses após a descontinuação da terapia com inibidor de CDK4/6 são elegíveis.
   • A terapia prévia com inibidores de mTOR é permitida, mas não é necessária.
7. Capacidade de entender e vontade de assinar o consentimento informado aprovado pelo IRB.
8. Disposto a fornecer amostras de sangue para pesquisa

9. Função adequada do órgão medida pelos seguintes critérios, obtida ≤ 2 semanas antes do registro:

   Hematologia:

   • Neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
   • Linfócitos ≥ 0,8 x 10^9/L
   • INR < 1,5x LSN (a menos que em anticoagulação terapêutica)
   • PTT <1,5x LSN

   Bioquímica:

   • Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN
   • Bilirrubina total ≤ 1,0x LSN (a menos que devido à doença de Gilbert e bilirrubina direta
   • ALT e AST ≤ 3x LSN (Nota: ≤ 5x LSN se metástase hepática documentada)
   • Proteinúria ≤ Grau 2* (usando teste no local; se Grau 3 repetir com jato médio de urina; se ainda for Grau 3, coleta de urina por 24 horas para confirmar Grau 0, 1 ou 2) *conforme Critérios Comuns de Terminologia do National Cancer Institute para Adverso (NCI-CTCAE)
10. As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando, pois não sabemos os efeitos das drogas do estudo no feto ou na criança que amamenta. Todas as mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar (não esterilizadas cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano após a menopausa) devem fazer um exame de sangue para descartar a gravidez dentro de 2 semanas antes do registro.
11. Mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar com um parceiro masculino não esterilizado devem concordar em usar 2 métodos de contracepção adequados (hormonal mais barreira ou 2 formas de barreira) OU abstinência antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após a última dose dos medicamentos do estudo. O método contraceptivo deve ser documentado. NOTA: Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

Critério de exclusão:

1. Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 21 dias antes do início do tratamento do estudo. Cirurgia de grande porte >21 dias antes do início do tratamento do estudo é permitida desde que o paciente tenha se recuperado adequadamente para receber quimioterapia sistêmica. NOTA: A colocação de um dispositivo de acesso vascular não é considerada cirurgia de grande porte.
2. Os pacientes que receberam tratamento com radiação dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo são excluídos. Os pacientes que receberam radiação paliativa ≥ 14 dias antes do início do tratamento do estudo podem se inscrever se tiverem se recuperado de todos os efeitos colaterais locais e sistêmicos para ≤ Grau 1 (NCI-CTCAE).
3. Nenhuma quimioterapia anterior no cenário avançado/metastático é permitida. Os pacientes podem ter recebido quimioterapia no cenário (neo) adjuvante. Os pacientes que recebem taxanos (neo)adjuvantes devem ter um intervalo livre de doença de pelo menos 12 meses.
4. Sem metástases do Sistema Nervoso Central (SNC) ativas, descontroladas ou sintomáticas conhecidas, meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea indicada por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo. Pacientes com metástases do SNC tratados com radioterapia (radioterapia cerebral total [WBXRT] ou radioterapia estereotáxica [SRS]) são elegíveis se, > 28 dias após a conclusão da XRT, apresentarem doença estável na RM/TC pós-tratamento, estiverem desligados corticosteróides e são neurologicamente estáveis.
5. Sem história conhecida de outras malignidades, exceto para câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por >3 anos.
6. Não está em terapia imunossupressora crônica, incluindo, mas não exclusivamente, esteróides (≥ 10 mg de prednisona por dia ou equivalente) ou anticorpos monoclonais, metotrexato ou ciclofosfamida crônicos, tacrolimus ou sirolimus.
7. Nenhuma infecção por HIV conhecida. O teste não é necessário na ausência de suspeita clínica.
8. Nenhuma infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ou em tratamento antiviral. O teste para HBV/HCV não é necessário na ausência de suspeita clínica.

9. Nenhuma doença ou condição concomitante que interfira na participação ou na segurança do estudo, como qualquer uma das seguintes:

   • Infecção ativa e clinicamente significativa de Grau >2 por CTCAE V5.0 ou que exija o uso de agentes antimicrobianos parenterais dentro de 14 dias antes do registro.

10. Nenhuma doença ativa ou história de qualquer doença autoimune (pacientes com diabetes tipo 1, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requer tratamento imunossupressor são elegíveis) ou imunodeficiências.
11. Os pacientes podem não ter evidências de condições cardiovasculares não controladas, incluindo hipertensão não controlada, arritmias cardíacas não controladas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou superior), angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes do registro . OBSERVAÇÃO: Pacientes com fibrilação atrial controlada por frequência assintomática podem participar.
12. Os pacientes podem não ter outras doenças significativas (por exemplo, doença inflamatória intestinal), o que, na opinião do investigador, pode prejudicar a tolerância do paciente ao tratamento experimental.
13. Pacientes com alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente não são elegíveis.
14. Os doentes com contra-indicações ao tratamento com paclitaxel e/ou neuropatia >Grau 2 não são elegíveis.
15. Os pacientes que não se recuperaram de toxicidades agudas clinicamente significativas da terapia anterior não são elegíveis, exceto alopecia relacionada ao tratamento ou neuropatia sensorial estável ≤ Grau 2.
16. Nenhuma terapia anterior com qualquer terapia anti-câncer em investigação dentro de 30 dias. Imunoterapias prévias são proibidas.
17. Nenhuma terapia anterior com inibidores de checkpoint (por exemplo, anticorpos anti-PD-1/PD-L1), agentes agonistas de checkpoint (por exemplo, anticorpos anti-GITR, anti-OX40) e/ou outra imunoterapia ativa no câncer de mama, como vacinas contra o câncer ou vírus oncolítico.
18. Pacientes com qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do Investigador, potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com o protocolo, não são elegíveis.
19. Pacientes com incapacidade legal ou capacidade legal limitada não são elegíveis.
20. Pacientes com abuso conhecido de álcool ou drogas não são elegíveis.
21. Os pacientes não podem participar de nenhum outro ensaio clínico terapêutico, incluindo aqueles com outros agentes em investigação não incluídos neste ensaio, durante a duração deste estudo.
22. Os pacientes podem não ter nenhuma vacina, inclusive contra SARS-COV-2 (COVID-19)