Un estudio para evaluar la tasa de respuesta general mediante la inducción de un fenotipo inflamatorio en el cáncer de mama metastásico con el reovirus oncolítico PeLareorEp en combinación con anti-PD-L1 Avelumab y paclitaxel - Estudio BRACELET-1

Criterios de inclusión:

1. Pacientes del sexo femenino ≥ 18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).

2. Debe tener un diagnóstico histológico/citológico de cáncer de mama. La enfermedad debe ser:

   • Positivo para receptor de estrógeno (ER) y/o receptor de progesterona (PgR) según lo definido por

     ≥ 1% núcleos de células tumorales inmunorreactivos.

   • Negativo para amplificación/sobreexpresión de HER2 según lo definido por las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica - Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO-CAP). Sin embargo, los pacientes con enfermedad equívoca de HER2 para los que no está indicada la terapia dirigida a HER2 también son elegibles para la inscripción.
3. Estado funcional ECOG de 0-1
4. Debe tener una enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable, para la cual no existe una terapia curativa y para la cual está indicada la quimioterapia sistémica.
5. Enfermedad medible según la definición de RECIST Versión 1.1

6. Terapia hormonal previa:

   • Los pacientes deben haber progresado con al menos 1 terapia basada en hormonas con un inhibidor de CDK4/6. Son elegibles los pacientes que recibieron un inhibidor de CDK4/6 en el marco adyuvante y progresaron durante o dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción de la terapia con inhibidores de CDK4/6.
   • La terapia previa con inhibidores de mTOR está permitida pero no es obligatoria.
7. Capacidad para comprender y disposición para firmar el consentimiento informado aprobado por el IRB.
8. Dispuesto a proporcionar muestras de sangre para la investigación.

9. Función adecuada del órgano medida según los siguientes criterios, obtenida ≤ 2 semanas antes del registro:

   Hematología:

   • Neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
   • Linfocitos ≥ 0,8 x 10^9/L
   • INR < 1,5x ULN (a menos que esté en anticoagulación terapéutica)
   • PTT <1,5x LSN

   Bioquímica:

   • Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN
   • Bilirrubina total ≤ 1,0x ULN (a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert y la bilirrubina directa
   • ALT y AST ≤ 3x ULN (Nota: ≤ 5x ULN si se documenta metástasis hepática)
   • Proteinuria ≤ Grado 2* (usando pruebas puntuales; si Grado 3 repetir con la mitad del chorro de orina; si aún es Grado 3, entonces recolección de orina durante 24 horas para confirmar Grado 0, 1 o 2) *según los Criterios Terminológicos Comunes para Efectos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE)
10. Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando, ya que no conocemos los efectos de los medicamentos del estudio en el feto o el niño que amamanta. Todas las mujeres sexualmente activas en edad fértil (no esterilizadas quirúrgicamente y entre la menarquia y 1 año después de la menopausia) deben hacerse un análisis de sangre para descartar el embarazo dentro de las 2 semanas anteriores al registro.
11. Las mujeres en edad fértil sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos adecuados (hormonal más barrera o 2 formas de barrera) O abstinencia antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio. El método anticonceptivo debe estar documentado. NOTA: Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterio de exclusión:

1. Ninguna cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio. Se permite la cirugía mayor > 21 días antes de comenzar el tratamiento del estudio siempre que el paciente se haya recuperado adecuadamente para recibir quimioterapia sistémica. NOTA: La colocación de un dispositivo de acceso vascular no se considera cirugía mayor.
2. Se excluyen los pacientes que hayan recibido radioterapia dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que hayan recibido radiación paliativa ≥ 14 días antes de comenzar el tratamiento del estudio pueden inscribirse si se han recuperado de todos los efectos secundarios locales y sistémicos a ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE).
3. No se permite quimioterapia previa en el entorno avanzado/metastásico. Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia en el entorno (neo)adyuvante. Los pacientes que reciben taxanos (neo)adyuvantes deben tener un intervalo libre de enfermedad de al menos 12 meses.
4. No se conocen metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas, no controladas o sintomáticas, meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea según lo indicado por síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo. Los pacientes con metástasis del SNC tratados con radioterapia (radioterapia para todo el cerebro [WBXRT] o radioterapia estereotáctica [SRS]) son elegibles si, >28 días después de completar la XRT, muestran enfermedad estable en la resonancia magnética/TC posterior al tratamiento, están fuera corticosteroides y son neurológicamente estables.
5. Sin antecedentes conocidos de otras neoplasias malignas, excepto por cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente o tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante >3 años.
6. No en terapia inmunosupresora crónica que incluye, pero no exclusivamente, esteroides (≥ 10 mg de prednisona al día o equivalente) o anticuerpos monoclonales, metotrexato crónico o ciclofosfamida, tacrolimus o sirolimus.
7. Sin infección por VIH conocida. No se requieren pruebas en ausencia de sospecha clínica.
8. Sin infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) o en tratamiento antiviral. No se requieren pruebas de VHB/VHC en ausencia de sospecha clínica.

9. Ninguna enfermedad o condición concurrente que pudiera interferir con la participación en el estudio o la seguridad, como cualquiera de las siguientes:

   • Infección activa clínicamente significativa de Grado >2 por CTCAE V5.0 o que requiera el uso de agentes antimicrobianos parenterales dentro de los 14 días anteriores al registro.

10. Sin enfermedad autoinmune activa o con antecedentes (son elegibles pacientes con diabetes tipo 1, vitiligo, psoriasis, enfermedad hipo o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor) o inmunodeficiencias.
11. Es posible que los pacientes no tengan evidencia de afecciones cardiovasculares no controladas, como hipertensión no controlada, arritmias cardíacas no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o superior de la New York Heart Association [NYHA]), angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes del registro . NOTA: Pueden participar pacientes con fibrilación auricular de frecuencia controlada asintomática.
12. Es posible que los pacientes no tengan otras enfermedades significativas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal) que, en opinión del investigador, podrían afectar la tolerancia del paciente al tratamiento de prueba.
13. Los pacientes con alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente no son elegibles.
14. Los pacientes que tienen contraindicaciones para el tratamiento con paclitaxel y/o neuropatía > Grado 2 no son elegibles.
15. Los pacientes que no se han recuperado de las toxicidades agudas clínicamente significativas de la terapia anterior no son elegibles, excepto la alopecia relacionada con el tratamiento o la neuropatía sensorial estable ≤ Grado 2.
16. Sin terapia previa con ninguna terapia contra el cáncer en investigación dentro de los 30 días. Las inmunoterapias previas están prohibidas.
17. Sin terapia previa con inhibidores de puntos de control (p. ej., anticuerpos anti-PD-1/PD-L1), agentes agonistas de puntos de control (p. ej., anticuerpos anti-GITR, anti-OX40) y/u otra inmunoterapia activa en el cáncer de mama, como vacunas contra el cáncer o virus oncolítico.
18. No son elegibles los pacientes con cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, a juicio del Investigador, pueda interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con el protocolo.
19. Los pacientes con incapacidad legal o capacidad legal limitada no son elegibles.
20. Los pacientes con abuso conocido de alcohol o drogas no son elegibles.
21. Los pacientes no pueden participar en ningún otro ensayo clínico terapéutico, incluidos aquellos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo, durante la duración de este estudio.
22. Es posible que los pacientes no tengan ninguna vacuna, incluso contra el SARS-COV-2 (COVID-19)