Een studie om het algehele responspercentage te beoordelen door een inflammatoir fenotype te induceren bij gemetastaseerde borstkanker met het oncolytische reovirus PeLareorEp in combinatie met anti-PD-L1 Avelumab en Paclitaxel - BRACELET-1-onderzoek

Inclusiecriteria:

1. Vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF).

2. Moet een histologische / cytologische diagnose van borstkanker hebben. Ziekte moet zijn:

   • Positief voor oestrogeenreceptor (ER) en/of progesteronreceptor (PgR) zoals gedefinieerd door

     ≥ 1% tumorcelkernen immunoreactief.

   • Negatief voor HER2-amplificatie/overexpressie zoals gedefinieerd volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO-CAP). Patiënten met twijfelachtige HER2-ziekte voor wie HER2-gerichte therapie niet geïndiceerd is, komen echter ook in aanmerking voor inschrijving.
3. ECOG-prestatiestatus van 0-1
4. Moet een niet-reseceerbare lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte hebben, waarvoor geen curatieve therapie bestaat en waarvoor systemische chemotherapie geïndiceerd is.
5. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1

6. Voorafgaande hormonale therapie:

   • Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt op ten minste 1 op hormonen gebaseerde therapie met een CDK4/6-remmer. Patiënten die een CDK4/6-remmer kregen in de adjuvante setting en progressie vertoonden tijdens of binnen 6 maanden na stopzetting van de behandeling met CDK4/6-remmers komen in aanmerking.
   • Voorafgaande mTOR-remmertherapie is toegestaan, maar is niet vereist.
7. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om IRB-goedgekeurde geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
8. Bereid om bloedmonsters te verstrekken voor onderzoek

9. Adequate orgaanfunctie zoals gemeten aan de hand van de volgende criteria, verkregen ≤ 2 weken voorafgaand aan registratie:

   Hematologie:

   • Neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L
   • Lymfocyten ≥ 0,8 x 10^9/L
   • INR < 1,5x ULN (tenzij bij therapeutische antistolling)
   • PTT < 1,5x ULN

   Biochemie:

   • Serumcreatinine ≤ 1,5x ULN
   • Totaal bilirubine ≤ 1,0x ULN (tenzij vanwege de ziekte van Gilbert en direct bilirubine
   • ALAT en ASAT ≤ 3x ULN (Opmerking: ≤ 5x ULN indien gedocumenteerde levermetastasen)
   • Proteïnurie ≤ Graad 2* (met spottesten; als Graad 3 zich herhaalt met mid-stream urine; indien nog steeds Graad 3, urineverzameling gedurende 24 uur om Graad 0, 1 of 2 te bevestigen) *volgens National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse (NCI-CTCAE)
10. Vrouwen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven, aangezien we de effecten van de onderzoeksgeneesmiddelen op de foetus of het kind dat borstvoeding geeft niet kennen. Alle seksueel actieve vrouwen die zwanger kunnen worden (niet operatief gesteriliseerd en tussen de menarche en 1 jaar na de menopauze) moeten binnen 2 weken voorafgaand aan de registratie een bloedtest ondergaan om zwangerschap uit te sluiten.
11. Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten overeenkomen om 2 methoden van adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale plus barrière of 2 barrièrevormen) OF onthouding voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek, en gedurende 3 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddelen. De anticonceptiemethode moet worden gedocumenteerd. OPMERKING: Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

Uitsluitingscriteria:

1. Geen grote operatie binnen 21 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling. Een grote operatie >21 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is toegestaan, op voorwaarde dat de patiënt voldoende hersteld is om systemische chemotherapie te krijgen. OPMERKING: Het plaatsen van een hulpmiddel voor vasculaire toegang wordt niet als een grote operatie beschouwd.
2. Patiënten die binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling bestraald zijn, worden uitgesloten. Patiënten die ≥ 14 dagen voor het begin van de studiebehandeling palliatieve bestraling hebben gekregen, kunnen worden ingeschreven als ze zijn hersteld van alle lokale en systemische bijwerkingen tot ≤ graad 1 (NCI-CTCAE).
3. Voorafgaande chemotherapie in de gevorderde/gemetastaseerde setting is niet toegestaan. Patiënten kunnen chemotherapie hebben gekregen in de (neo)adjuvante setting. Patiënten die (neo)adjuvante taxanen krijgen, moeten een ziektevrij interval van minimaal 12 maanden hebben.
4. Geen actieve, ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centraal zenuwstelsel (CZS), carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte zoals aangegeven door klinische symptomen, hersenoedeem en/of progressieve groei. Patiënten met CZS-metastasen die zijn behandeld met bestralingstherapie (Whole-Brain Radiation Therapy [WBXRT] of Stereotactische Radiotherapie [SRS]) komen in aanmerking als ze >28 dagen na voltooiing van XRT een stabiele ziekte laten zien op MRI/CT na behandeling, uitgeschakeld zijn corticosteroïden en zijn neurologisch stabiel.
5. Geen bekende voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of solide tumoren die gedurende meer dan 3 jaar curatief zijn behandeld zonder tekenen van ziekte.
6. Niet op chronische immunosuppressieve therapie waaronder, maar niet uitsluitend, steroïden (≥ 10 mg prednison per dag of equivalent) of monoklonale antilichamen, chronisch methotrexaat of cyclofosfamide, tacrolimus of sirolimus.
7. Geen hiv-infectie bekend. Testen niet vereist bij afwezigheid van klinische verdenking.
8. Geen bekende actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) of ondergaat een antivirale behandeling. Testen op HBV/HCV is niet vereist als er geen klinische verdenking is.

9. Geen gelijktijdige ziekte of aandoening die de deelname aan de studie of de veiligheid zou verstoren, zoals een van de volgende:

   • Actieve, klinisch significante infectie ofwel Graad >2 volgens CTCAE V5.0 of waarvoor het gebruik van parenterale antimicrobiële middelen binnen 14 dagen vóór registratie vereist is.

10. Geen actieve of voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte (patiënten met diabetes type 1, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking) of immunodeficiënties.
11. Patiënten hebben mogelijk geen bewijs van ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde hartritmestoornissen, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of hoger), onstabiele angina of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan registratie . OPMERKING: Patiënten met asymptomatisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren mogen deelnemen.
12. Patiënten mogen geen andere significante ziekten hebben (bijvoorbeeld inflammatoire darmziekte), die, naar de mening van de onderzoeker, de tolerantie van de patiënt voor de proefbehandeling zouden kunnen aantasten.
13. Patiënten met een bekende allergie voor een van de onderzoeksmedicijnen, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen van een middel komen niet in aanmerking.
14. Patiënten met contra-indicaties voor behandeling met paclitaxel en/of neuropathie >Graad 2 komen niet in aanmerking.
15. Patiënten die niet zijn hersteld van klinisch significante acute toxiciteiten van eerdere therapie komen niet in aanmerking, behalve behandelingsgerelateerde alopecia of stabiele sensorische neuropathie ≤ Graad 2.
16. Geen voorafgaande therapie met een antikankertherapie in onderzoek binnen 30 dagen. Voorafgaande immunotherapieën zijn verboden.
17. Geen eerdere behandeling met checkpoint-remmers (bijv. anti-PD-1/PD-L1-antilichamen), checkpoint-agonisten (bijv. anti-GITR-, anti-OX40-antilichamen) en/of een andere actieve immunotherapie bij borstkanker zoals kankervaccins of oncolytisch virus.
18. Patiënten met een ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens het protocol zou kunnen verstoren, komen niet in aanmerking.
19. Patiënten met handelingsonbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid komen niet in aanmerking.
20. Patiënten met bekend alcohol- of drugsmisbruik komen niet in aanmerking.
21. Patiënten mogen tijdens de duur van dit onderzoek niet deelnemen aan andere therapeutische klinische onderzoeken, inclusief die met andere onderzoeksmiddelen die niet in dit onderzoek zijn opgenomen.
22. Patiënten mogen geen vaccin krijgen, ook niet tegen SARS-COV-2 (COVID-19)