Venetoclax, SL-401 und Chemotherapie zur Behandlung von blastischen plasmazytoiden dendritischen Zelltumoren

HAUPTZIEL:

I. Bewertung des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach 12 Monaten von Venetoclax (VEN) in Kombination mit Chemotherapie und SL-401 (Tagraxofusp [TAG]) bei Patienten mit neu diagnostiziertem blastischem plasmazytoiden dendritischen Zelltumor (BPDCN).

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Bestimmung der Sicherheit von SL-401 in Kombination mit VEN und in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter BPDCN durch Toxizitäts- und Sinnlosigkeitsüberwachung.

II. Bestimmung der Wirksamkeit durch Messung des progressionsfreien Überlebens (PFS), der Gesamtansprechrate (ORR): vollständiges Ansprechen (CR) und vollständiges Ansprechen mit unvollständiger Knochenmarkserholung (CRi), klinisches vollständiges Ansprechen (CRc) und Remissionsdauer von SL-401 in Kombination mit Chemotherapie und VEN bei Patienten mit neu diagnostizierter BPDCN.

III. Bestimmung der Stammzelltransplantationsrate (SCT) innerhalb der ersten 8 Zyklen (unter Berücksichtigung, dass einige Patienten keine SCT erhalten) bei Patienten mit neu diagnostizierter BPDCN.

EXPLORATORISCHE ZIELE:

I. Untersuchung der Expression und Funktion von Proteinen der BCL-2-Familie und ihrer Modulation durch VEN in BPDCN-Blasten.

II. Bestimmung der Negativitätsrate der minimalen Resterkrankung (MRD) bei Patienten, die CR/CRi/CRc erreichen, und ihrer Korrelation mit dem krankheitsfreien Überleben (DFS) und dem Gesamtüberleben (OS).

III. Zur Bestimmung der CD123-Spiegel vor und nach der Therapie. IV. Bestimmung molekularer Mutationen vor und nach der Therapie als Teil des 81-Gen-Panels durch Sequenzierung der nächsten Generation.

GLIEDERUNG:

INDUKTION:

ZYKLUS 1: Die Patienten erhalten tagraxofusp-erzs (SL-401) intravenös (IV) einmal täglich (QD) über 15 Minuten an den Tagen 1-5.

ZYKLEN 2, 4, 6 und 8: Die Patienten erhalten Tagraxofusp-erzs IV QD über 15 Minuten an den Tagen 1-5 und Venetoclax oral (PO) QD an den Tagen 1-14 von Zyklus 2 und an den Tagen 1-7 von Zyklen 4 , 6 und 8.

ZYKLEN 3 und 7: Die Patienten erhalten Venetoclax PO QD an den Tagen 1-7. Patienten < 60 Jahre erhalten Hyper-CVAD und Patienten >= 60 Jahre erhalten Mini-Hyper-CVD. Die Patienten können Rituximab IV über 90 Minuten an den Tagen 1 und 8, Methotrexat intrathekal (IT) an Tag 2 und/oder Cytarabin IT an Tag 8 erhalten. Die Patienten erhalten außerdem Venetoclax PO QD an den Tagen 1-7.

HYPER-CVAD (ALTER < 60): Die Patienten erhalten Cyclophosphamid i.v. über 3 Stunden alle 12 Stunden (Q12H) an den Tagen 1-3, Vincristin i.v. über 15 Minuten an den Tagen 1 und 8, Dexamethason oral (PO) oder i.v. über 30 Minuten weiter Tag 1-4 und 11-14 und Doxorubicin IV über 24 Stunden an Tag 4.

MINI-HYPER-CVD (ALTER >= 60): Patienten erhalten Cyclophosphamid IV über 3 Stunden Q12H an den Tagen 1-3, Vincristin IV über 15 Minuten an den Tagen 1 und 8, Dexamethason PO oder IV über 30 Minuten an den Tagen 1-4 und 11-14.

ZYKLUS 5: Die Patienten erhalten Venetoclax PO QD an den Tagen 1-7. Patienten < 60 Jahre erhalten MTX/AraC und Patienten >= 60 Jahre erhalten Mini-MTX/AraC. Die Patienten können Rituximab i.v. über 4-6 Stunden an den Tagen 1 und 8, Cytarabin IT an Tag 5 und/oder Methotrexat IT an Tag 8 erhalten.

MTX/ARAC (ALTER < 60): Patienten erhalten Methotrexat i.v. über 24 Stunden an Tag 1 und Cytarabin i.v. über 3 Stunden Q12H an den Tagen 2 und 3.

MINI-MTX/ARAC (ALTER >= 60): Patienten erhalten Methotrexat IV über 24 Stunden an Tag 1, Methylprednisolon IV über 2 Stunden Q12H an den Tagen 1-3 und Cytarabin IV über 3 Stunden Q12H an den Tagen 2 und 3.

ALLE ZYKLEN: Die Behandlung wird alle 28 Tage über 8 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität vorliegen.

ERHALTUNG: Die Patienten erhalten Venetoclax PO QD an den Tagen 1–7, eine POMP-Chemotherapie während der Zyklen 1–5, 7–11 und 13–17 und SL-401 IV QD an den Tagen 1–5 der Zyklen 6, 12 und 18. Die Behandlung wird alle 28 Tage für 24 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.

POMP: Die Patienten erhalten Mercaptopurin PO dreimal täglich (TID) an den Tagen 1–28, Vincristin IV über 15 Minuten an Tag 1, Prednison PO QD an den Tagen 1–5 und Methotrexat PO einmal wöchentlich.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten nach 30 Tagen und danach alle 3 Monate nachuntersucht.