Prüfung der Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib vor der Operation eines Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss ein histologisch nachgewiesenes Melanom haben, das klinisch erkennbar ist (makroskopische Lymphadenektomie [LAD]) im Stadium III B/C/D (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. Ausgabe) kutanen Ursprungs oder unbekannter Primärerkrankung. Die Patienten müssen mindestens eine klinisch offensichtliche Lymphknotenmetastase haben (N1c-Patienten sind nicht geeignet). Patienten mit einem Melanom im Stadium IV sind nicht förderfähig

  • Dies kann eine Erstvorstellung mit Primärtumor und Lymphknotenmetastasen oder ein lokoregionäres Lymphknotenrezidiv mit einem resezierten primären Melanom in der Anamnese sein

  • Stufe IIIB

    • T0-3a N1b M0
    • T1a-3a N2b M0

  • Stufe IIIC

    • T0 oder T3b-4b N2b M0
    • T3b-4b N1b M0
    • Jeder T N2c M0 (mindestens 1 klinisch offensichtlicher Knoten)
    • T0-4a N3b M0

  • Stufe IIID

    • T4b N3b/c M0 (wenn 3c: mindestens 1 klinisch auffälliger Knoten)

• Der Patient muss bei bildgebenden Ausgangsscans eine messbare Krankheit haben, die innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung gemäß RECIST-Definition und den folgenden Kriterien erhalten wurde

  • Der Melanom-Zieltumor muss vollständig resezierbar sein, wie von einem chirurgischen Onkologen oder erfahrenen Melanom-Chirurgen festgestellt

    • Ausgedehnte Satelliten- oder Transitmetastasen gelten nicht als vollständig resektabel
• Der Patient muss eine positive BRAF-V600-Mutation aufweisen, basierend auf dem Bericht eines vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labors
• Der Patient muss medizinisch fit sein, um sich einer Operation zu unterziehen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (erhalten < 14 Tage vor der Registrierung)
• Hämoglobin >= 8 g/dL ohne Transfusion (erhalten < 14 Tage vor Registrierung)
• Thrombozyten >= 100 x 10^9/L ohne Transfusion (erhalten < 14 Tage vor Registrierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten < 14 Tage vor der Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN und < 2 mg/dL; ODER Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN mit indirektem Bilirubin < 1,5 x ULN (erhalten < 14 Tage vor Registrierung)
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel (erhalten < 14 Tage vor der Registrierung)
• Prothrombinzeit (PT), international normalisierte Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN (erhalten < 14 Tage vor der Registrierung)
• Der Patient muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben
• Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen
• Der Patient muss in der Lage sein, während des 18F-FLT-PET/CT-Scans für die Dauer der Bildgebungsstudie (bis zu 1,5 Stunden) still zu liegen, keine früheren Anzeichen einer allergischen Reaktion auf den Radiotracer haben und die Größenbeschränkungen des qualifizierten PET erfüllen /CT-Scanner
• Der Patient muss an dieser Studie an einer Einrichtung teilnehmen, die die vom ECOG-American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) definierten PET/CT-Scanner-Qualifizierungsverfahren abgeschlossen und die ECOG-ACRIN-PET-Scanner-Zulassung erhalten hat
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast und stabile und angemessene CD4-Zahlen (>= 500 mm^3) in Screening-Laboren aufweisen, vorausgesetzt, sie erfüllen alle anderen Protokollkriterien für die Teilnahme und sofern vorhanden keine Arzneimittelwechselwirkungen mit hohem Risiko
• Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen für die Dauer ihrer Teilnahme an der Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Protokollbehandlung für weibliche Patienten anerkannte und wirksame Verhütungsmethoden anwenden oder auf Geschlechtsverkehr verzichten und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Protokollbehandlung für männliche Patienten. Darüber hinaus dürfen Patientinnen ab dem Zeitpunkt der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen spenden. Männliche Patienten dürfen ab dem Zeitpunkt der Registrierung bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Protokollbehandlung kein Sperma spenden
• Der Patient kann eine prophylaktische oder therapeutische Antikoagulation erhalten. Die Patienten dürfen keine Antikoagulanzien in therapeutischen Mengen anwenden, die Encorafenib und Binimetinib beeinträchtigen könnten

Ausschlusskriterien:

• Patient darf keine Vorbehandlung mit BRAF-Inhibitor (BRAFi) oder MEK-Inhibitor (MEKi) erhalten haben
• Der Patient darf keine Hinweise auf Fernmetastasen haben
• Der Patient darf bei dieser Krankheitspräsentation keine vorherige adjuvante Therapie erhalten haben; vorherige Immuntherapie (wie adjuvantes Interferon oder Checkpoint-Inhibitoren) ist zulässig, wenn >= 6 Monate seit der letzten Behandlung
• Der Patient darf keine vorherige Bestrahlung am Ort der auswertbaren Erkrankung erhalten haben
• Der Patient darf keine aktive Infektion haben, die eine Behandlung mit parenteralen Antibiotika erfordert
• Der Patient darf keine aktive Hepatitis-B- und/oder aktive Hepatitis-C-Infektion haben, da Bedenken hinsichtlich Arzneimittelwechselwirkungen oder erhöhter Toxizität bestehen. Eine Prüfung ist nicht erforderlich
• Der Patient darf keine anderen signifikanten medizinischen, chirurgischen oder psychiatrischen Zustände haben, die nach Ansicht des Prüfarztes die Compliance beeinträchtigen und die Verabreichung von Studienmedikationen gefährlich machen könnten

• Der Patient darf keine vorherige oder gleichzeitige andere bösartige Erkrankung gehabt haben, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
  • Anderer solider Tumor: falls behandelt und ohne Nachweis eines Rezidivs für mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt
• Frauen dürfen aufgrund der potenziellen Schädigung eines ungeborenen Fötus und des möglichen Risikos unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen mit systemischen antineoplastischen Medikamenten sowie Operationen und Bestrahlung nicht schwanger sein oder stillen. Die Patientinnen dürfen auch ab dem Zeitpunkt der Registrierung, während der Studie, der Behandlung und bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (für weibliche Patienten) und 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht damit rechnen, Kinder zu zeugen oder zu zeugen (für männliche Patienten). Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung einer Blut- oder Urinuntersuchung unterziehen, um eine Schwangerschaft auszuschließen. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt: 1) hat irgendwann die Menarche erreicht, 2) hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder 3) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt ein gebärfähiges Potenzial nicht aus) (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation)
• Der Patient darf keine bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber einem Bestandteil von Binimetinib oder Encorafenib oder deren Hilfsstoffen haben

• Der Patient darf keine eingeschränkte kardiovaskuläre Funktion oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation) < 6 Monate vor der Registrierung
  • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad >= 2)
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO)
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender systolischer Blutdruck >= 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >= 100 mmHg trotz aktueller Therapie
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (einschließlich Ruhebradykardie, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder unkontrollierte paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie)
  • Basislinienkorrigiertes QT (QTc)-Intervall >= 480 ms
• Der Patient darf keine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Krankheit haben, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. aktive ulzerative Erkrankung, unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter Darmresorption), oder kürzlich (= < 3 Monate ) Vorgeschichte eines teilweisen oder vollständigen Darmverschlusses oder anderer Zustände, die die Resorption von oralen Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen
• Der Patient darf keine bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis haben
• Der Patient darf keine gleichzeitige neuromuskuläre Erkrankung haben, die mit einer erhöhten Kreatinkinase (CK) einhergeht (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
• Der Patient darf keine bekannte Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO haben (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie, Hyperviskosität in der Vorgeschichte, Faktor-V-Leiden oder aktivierte Protein-C-Resistenz); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung
• Der Patient darf keine Medikamente (einschließlich pflanzlicher Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel) oder verbotene Medikamente einnehmen = < 1 Woche vor der Registrierung

• Der Patient darf keine thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignisse in der Vorgeschichte haben = < 12 Wochen vor der Registrierung. Beispiele sind transiente ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Unfälle, hämodynamisch signifikante (d. h. massive oder submassive) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie

  • HINWEIS: Patienten mit thromboembolischen Ereignissen im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren können registriert werden
  • HINWEIS: Patienten mit tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die nicht zu einer hämodynamischen Instabilität führen, dürfen sich registrieren lassen, solange sie mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten