Testowanie leczenia enkorafenibem i binimetynibem przed operacją czerniaka z zajęciem węzłów chłonnych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi mieć potwierdzonego histologicznie czerniaka, który jest klinicznie widoczny (makroskopowa limfadenektomia [LAD]) w stadium III B/C/D (Amerykański Połączony Komitet ds. Raka [AJCC], wydanie 8) pochodzenia skórnego lub nieznanego pochodzenia pierwotnego. Pacjenci muszą mieć co najmniej jeden klinicznie widoczny przerzut do węzłów chłonnych (pacjenci N1c nie kwalifikują się). Pacjenci z czerniakiem w stadium IV nie kwalifikują się

  • Może to być wstępna prezentacja z pierwotnym guzem i przerzutami do węzłów chłonnych lub miejscowo-regionalnym nawrotem węzłów chłonnych z wywiadem resekcji pierwotnego czerniaka

  • Etap IIIb

    • T0-3a N1b M0
    • T1a-3a N2b M0

  • Etap IIIC

    • T0 lub T3b-4b N2b M0
    • T3b-4b N1b M0
    • Dowolny T N2c M0 (co najmniej 1 klinicznie widoczny węzeł)
    • T0-4a N3b M0

  • Etap IIID

    • T4b N3b/c M0 (jeśli 3c: co najmniej 1 klinicznie widoczny węzeł)

• Pacjent musi mieć mierzalną chorobę na wyjściowych skanach obrazowych, uzyskanych w ciągu 4 tygodni przed rejestracją, zgodnie z definicją RECIST i według następujących kryteriów

  • Docelowy guz czerniaka musi nadawać się do całkowitej resekcji, zgodnie z ustaleniami chirurga onkologa lub doświadczonego chirurga zajmującego się czerniakiem

    • Rozległa satellitoza lub przerzuty tranzytowe nie są uważane za całkowicie resekcyjne
• Pacjent musi mieć pozytywną mutację BRAF V600 na podstawie raportu z laboratorium certyfikowanego na podstawie ustawy o doskonaleniu laboratoriów klinicznych (CLIA)
• Pacjent musi być sprawny fizycznie, aby przejść operację
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (uzyskana < 14 dni przed rejestracją)
• Hemoglobina >= 8 g/dL bez transfuzji (uzyskana < 14 dni przed rejestracją)
• Płytki >= 100 x 10^9/L bez transfuzji (uzyskane < 14 dni przed rejestracją)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,0 x górna granica normy (GGN) (uzyskane < 14 dni przed rejestracją)
• bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN i < 2 mg/dl; LUB bilirubina całkowita > 1,5 x GGN z bilirubiną pośrednią < 1,5 x GGN (uzyskana < 14 dni przed rejestracją)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (uzyskany < 14 dni przed rejestracją)
• Czas protrombinowy (PT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x GGN (otrzymane < 14 dni przed rejestracją)
• Pacjent musi mieć status sprawności 0-1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Pacjent musi mieć możliwość przyjmowania leków doustnych
• Pacjent musi być w stanie leżeć nieruchomo podczas badania PET/CT 18F-FLT przez cały czas trwania badania obrazowego (do 1,5 godziny), nie może mieć wcześniejszych objawów reakcji alergicznej na radioznacznik i spełniać limity rozmiaru kwalifikowanego PET / tomograf
• Pacjent musi brać udział w tym badaniu w instytucji, która ukończyła określone przez ECOG-American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) procedury kwalifikacji skanera PET/CT i otrzymała zatwierdzenie skanera PET ECOG-ACRIN
• Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HIV oraz stabilną i odpowiednią liczbę komórek CD4 (>= 500 mm^3) w laboratoriach przesiewowych, pod warunkiem, że spełniają wszystkie inne kryteria protokołu uczestnictwa oraz że istnieje brak interakcji lekowych wysokiego ryzyka
• Kobiety w wieku rozrodczym i aktywni seksualnie mężczyźni muszą stosować akceptowane i skuteczne metody antykoncepcji lub powstrzymać się od współżycia seksualnego na czas udziału w badaniu i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki protokołu leczenia pacjentek i przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce leczenia zgodnego z protokołem u pacjentów płci męskiej. Ponadto pacjentkom nie wolno oddawać komórek jajowych od momentu rejestracji do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentom płci męskiej nie wolno oddawać nasienia od momentu rejestracji do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki protokołu leczenia
• Pacjent może przyjmować leki przeciwzakrzepowe na poziomie profilaktycznym lub terapeutycznym. Pacjenci nie mogą stosować leków przeciwzakrzepowych w stężeniach terapeutycznych, które mogą zakłócać działanie enkorafenibu i binimetynibu

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent nie może być wcześniej leczony inhibitorem BRAF (BRAF) ani inhibitorem MEK (MEKi)
• Pacjent nie może mieć żadnych śladów odległych przerzutów
• Pacjent nie może mieć żadnej wcześniejszej terapii adjuwantowej w tej prezentacji choroby; dozwolona jest wcześniejsza terapia immunologiczna (taka jak adiuwantowy interferon lub inhibitory punktów kontrolnych), jeśli >= 6 miesięcy od ostatniego leczenia
• Pacjent nie może być wcześniej napromieniowywany w miejsce możliwej do oceny choroby
• U pacjenta nie może występować czynna infekcja wymagająca leczenia antybiotykami pozajelitowymi
• Pacjent nie może mieć czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B i/lub aktywnego zapalenia wątroby typu C ze względu na obawy dotyczące interakcji lekowych lub zwiększonej toksyczności. Testowanie nie jest wymagane
• Pacjent nie może cierpieć na inne istotne schorzenia medyczne, chirurgiczne lub psychiatryczne, które w opinii badacza mogą zakłócać przestrzeganie zaleceń, stwarzać zagrożenie dla podawania badanych leków

• Pacjent nie może mieć wcześniejszego lub współistniejącego innego nowotworu złośliwego z następującymi wyjątkami:

  • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ szyjki macicy
  • Inny guz lity: jeśli był leczony i bez oznak nawrotu przez co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania
• Kobiety nie mogą być w ciąży ani karmić piersią ze względu na potencjalne zagrożenie dla nienarodzonego płodu i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych ogólnoustrojowymi lekami przeciwnowotworowymi, a także stosowanych operacji i radioterapii. Pacjenci nie mogą również spodziewać się poczęcia lub spłodzenia dzieci od momentu rejestracji, podczas badania, leczenia i do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (w przypadku pacjentek) i 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (dla pacjentów płci męskiej). Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą przejść badanie krwi lub moczu w ciągu 14 dni przed rejestracją, aby wykluczyć ciążę. Kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest każda kobieta, niezależnie od orientacji seksualnej i tego, czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) wystąpiła w pewnym momencie pierwsza miesiączka, 2) nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy)
• U pacjenta nie może występować nadwrażliwość lub przeciwwskazania do któregokolwiek składnika binimetynibu lub enkorafenibu lub ich substancji pomocniczych

• Pacjent nie może mieć upośledzonej funkcji sercowo-naczyniowej ani klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej, w tym między innymi żadnej z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed rejestracją
  • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień New York Heart Association >= 2)
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu wielobramkowego (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe >= 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >= 100 mmHg pomimo aktualnego leczenia
  • Występowanie lub występowanie w przeszłości klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca (w tym spoczynkowej bradykardii, niekontrolowanego migotania przedsionków lub niekontrolowanego napadowego częstoskurczu nadkomorowego)
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) w punkcie wyjściowym >= 480 ms
• U pacjenta nie może występować upośledzenie czynności przewodu pokarmowego ani choroba, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanego leku (np. czynna choroba wrzodowa, niekontrolowane wymioty lub biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym) lub niedawne (=< 3 miesiące) ) historia częściowej lub całkowitej niedrożności jelit lub innych stanów, które będą znacząco zakłócać wchłanianie leków doustnych
• Pacjent nie może mieć znanej historii ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki
• U pacjenta nie mogą występować żadne współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe związane ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).
• Pacjent nie może mieć znanej historii lub aktualnych dowodów na niedrożność żyły siatkówki (RVO) lub aktualnych czynników ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, nadmierna lepkość w wywiadzie, oporność na czynnik V Leiden lub aktywowane białko C); historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki
• Pacjent nie może stosować żadnych leków (w tym leków ziołowych, suplementów lub żywności) ani stosować zabronionych leków =< 1 tydzień przed rejestracją

• Pacjent nie może mieć historii zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych =< 12 tygodni przed rejestracją. Przykłady obejmują przemijające napady niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, istotne hemodynamicznie (tj. masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna

  • UWAGA: Pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi procedurami mogą być rejestrowani
  • UWAGA: Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą się zarejestrować, o ile przyjmują stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 4 tygodnie