Testando tratamento com encorafenibe e binimetinibe antes da cirurgia para melanoma com envolvimento de linfonodo

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter melanoma comprovado histologicamente que seja clinicamente evidente (linfadenectomia macroscópica [LAD]) estágio III B/C/D, (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8ª edição) de origem cutânea ou primária desconhecida. Os pacientes devem ter pelo menos uma metástase de linfonodo clinicamente evidente (pacientes N1c não são elegíveis). Pacientes com melanoma em estágio IV não são elegíveis

  • Esta pode ser uma apresentação inicial com tumor primário e metástases nodais ou recidiva nodal locorregional com história de melanoma primário ressecado

  • Estágio IIIB

    • T0-3a N1b M0
    • T1a-3a N2b M0

  • Estágio IIIC

    • T0 ou T3b-4b N2b M0
    • T3b-4b N1b M0
    • Qualquer T N2c M0 (pelo menos 1 nódulo clinicamente evidente)
    • T0-4a N3b M0

  • Estágio IIID

    • T4b N3b/c M0 (se 3c: pelo menos 1 nódulo clinicamente evidente)

• O paciente deve ter doença mensurável em exames de imagem de linha de base, obtidos dentro de 4 semanas antes do registro, conforme definido pelo RECIST e pelos seguintes critérios

  • O tumor-alvo do melanoma deve ser completamente ressecável, conforme determinado por um oncologista cirúrgico ou cirurgião de melanoma experiente

    • Satélite extensa ou metástases em trânsito não são consideradas completamente ressecáveis
• O paciente deve ter a mutação BRAF V600 positiva com base no relatório do laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• O paciente deve estar clinicamente apto para se submeter à cirurgia
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (obtida < 14 dias antes do registro)
• Hemoglobina >= 8 g/dL sem transfusão (obtida < 14 dias antes do registro)
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L sem transfusão (obtidas < 14 dias antes do registro)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,0 x limite superior do normal (LSN) (obtido < 14 dias antes do registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN e < 2 mg/dL; OU bilirrubina total > 1,5 x LSN com bilirrubina indireta < 1,5 x LSN (obtida < 14 dias antes do registro)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN, ou depuração de creatinina calculada > 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (obtida < 14 dias antes do registro)
• Tempo de protrombina (PT), razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN (obtido < 14 dias antes do registro)
• O paciente deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• O paciente deve ser capaz de tomar medicamentos orais
• O paciente deve ser capaz de ficar imóvel durante o exame 18F-FLT PET/CT durante o estudo de imagem (até 1,5 horas), não ter nenhuma indicação prévia de reação alérgica ao radiotraçador e atender aos limites de tamanho do PET qualificado /tomografia computadorizada
• O paciente deve estar participando deste estudo em uma instituição que tenha concluído os procedimentos de qualificação do scanner PET/CT definido pela ECOG-American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) e tenha recebido a aprovação do scanner PET ECOG-ACRIN
• Pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se tiverem carga viral de HIV indetectável e contagens de CD4 estáveis ​​e adequadas (>= 500 mm^3) em laboratórios de triagem, desde que atendam a todos os outros critérios do protocolo para participação e que haja sem interações medicamentosas de alto risco
• Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos devem usar métodos contraceptivos aceitos e eficazes ou abster-se de relações sexuais durante sua participação no estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento de protocolo para pacientes do sexo feminino , e por pelo menos 90 dias após a última dose do protocolo de tratamento para pacientes do sexo masculino. Além disso, as pacientes do sexo feminino não devem doar óvulos desde o momento do registro até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma desde o momento do registro até 90 dias após a última dose do tratamento do protocolo
• O paciente pode estar em anticoagulação em níveis profiláticos ou terapêuticos. Os pacientes não devem estar em uso de anticoagulantes em níveis terapêuticos que possam interferir com encorafenibe e binimetinibe

Critério de exclusão:

• O paciente não deve ter nenhum tratamento anterior com inibidor de BRAF (BRAFi) ou inibidor de MEK (MEKi)
• O paciente não deve ter nenhuma evidência de metástases distantes
• O paciente não deve ter nenhuma terapia adjuvante prévia nesta apresentação da doença; terapia imunológica prévia (como interferon adjuvante ou inibidores de checkpoint) é permitida se >= 6 meses desde o último tratamento
• O paciente não deve ter nenhuma radiação anterior no local da doença avaliável
• O paciente não deve ter infecção ativa que requeira tratamento com antibióticos parenterais
• O paciente não deve ter hepatite B ativa e/ou infecção ativa por hepatite C devido a preocupações com interações medicamentosas ou toxicidade aumentada. O teste não é necessário
• O paciente não deve ter outras condições médicas, cirúrgicas ou psiquiátricas significativas que, na opinião do investigador, possam interferir na adesão, tornar perigosa a administração dos medicamentos do estudo

• O paciente não deve ter tido outra malignidade anterior ou concomitante com as seguintes exceções:

  • Carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado da pele, carcinoma in situ do colo do útero
  • Outro tumor sólido: se tratado e sem evidência de recorrência por pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo
• As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando devido ao potencial dano ao feto e possível risco de eventos adversos em lactentes com medicamentos antineoplásicos sistêmicos, bem como cirurgia e radiação sendo usados. Os pacientes também não devem esperar conceber ou ter filhos a partir do momento do registro, durante o estudo, tratamento e até pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento do estudo (para pacientes do sexo feminino) e 90 dias após a última dose do tratamento do estudo (para pacientes do sexo masculino). Todas as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um exame de sangue ou estudo de urina dentro de 14 dias antes do registro para descartar a gravidez. Uma mulher com potencial para engravidar é toda mulher, independentemente da orientação sexual ou se foi submetida à laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: 1) tenha menarca em algum momento, 2) não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 3) não tenha estado naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)
• O paciente não deve ter hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer componente de binimetinibe ou encorafenibe ou seus excipientes

• O paciente não deve ter função cardiovascular prejudicada ou doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização miocárdica, angioplastia coronária ou colocação de stent) < 6 meses antes do registro
  • Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau da New York Heart Association >= 2)
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por varredura de aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica persistente >= 150 mmHg ou pressão arterial diastólica >= 100 mmHg apesar da terapia atual
  • História ou presença de arritmias cardíacas clinicamente significativas (incluindo bradicardia em repouso, fibrilação atrial não controlada ou taquicardia supraventricular paroxística não controlada)
  • Intervalo QT (QTc) corrigido na linha de base >= 480 ms
• O paciente não deve ter comprometimento da função gastrointestinal ou doença que possa alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doença ulcerativa ativa, vômito ou diarreia descontrolada, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal) ou recente (=< 3 meses ) história de obstrução intestinal parcial ou completa ou outras condições que interfiram significativamente na absorção de medicamentos orais
• O paciente não deve ter histórico conhecido de pancreatite aguda ou crônica
• O paciente não deve ter nenhum distúrbio neuromuscular concomitante associado a elevação da creatina quinase (CK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal
• O paciente não deve ter nenhum histórico conhecido ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, histórico de hiperviscosidade, fator V de Leiden ou resistência à proteína C ativada); história de doença degenerativa da retina
• O paciente não deve usar nenhum medicamento (incluindo medicamentos fitoterápicos, suplementos ou alimentos) ou uso de medicamento proibido = < 1 semana antes do registro

• O paciente não deve ter histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares =< 12 semanas antes do registro. Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, hemodinamicamente significativos (ou seja, maciça ou submaciça) trombose venosa profunda ou embolia pulmonar

  • NOTA: Pacientes com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres de demora ou outros procedimentos podem ser cadastrados
  • NOTA: Os pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resultam em instabilidade hemodinâmica podem se registrar, desde que estejam em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 4 semanas