Test af behandling med Encorafenib og Binimetinib før operation for melanom med lymfeknudeinvolvering

Inklusionskriterier:

• Patienten skal have histologisk bevist melanom, der er klinisk tydeligt (makroskopisk lymfadenektomi [LAD]) stadium III B/C/D, (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. udgave) af kutan oprindelse eller ukendt primær. Patienter skal have mindst én klinisk tydelig lymfeknudemetastase (N1c-patienter er ikke kvalificerede). Patienter med stadium IV melanom er ikke kvalificerede

  • Dette kan være en indledende præsentation med primær tumor og nodale metastaser eller lokoregionalt nodal tilbagefald med anamnese med resekeret primært melanom

  • Trin IIIB

    • TO-3a N1b MO
    • T1a-3a N2b MO

  • Trin IIIC

    • T0 eller T3b-4b N2b M0
    • T3b-4b N1b M0
    • Enhver T N2c M0 (mindst 1 klinisk tydelig knude)
    • T0-4a N3b M0

  • Trin IIID

    • T4b N3b/c M0 (hvis 3c: mindst 1 klinisk tydelig knude)

• Patienten skal have målbar sygdom på baseline billedscanninger, opnået inden for 4 uger før registrering som defineret af RECIST og efter følgende kriterier

  • Melanommåltumoren skal være fuldstændig resecerbar som bestemt af en kirurgisk onkolog eller erfaren melanomkirurg

    • Omfattende satellitose eller transitmetastaser anses ikke for at være fuldstændigt resekterbare
• Patienten skal have BRAF V600 mutationspositiv baseret på rapport fra Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret laboratorium
• Patienten skal være medicinsk egnet til at blive opereret
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (opnået < 14 dage før registrering)
• Hæmoglobin >= 8 g/dL uden transfusion (opnået < 14 dage før registrering)
• Blodplader >= 100 x 10^9/L uden transfusion (opnået < 14 dage før registrering)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,0 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået < 14 dage før registrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN og < 2 mg/dL; ELLER total bilirubin > 1,5 x ULN med indirekte bilirubin < 1,5 x ULN (opnået < 14 dage før registrering)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance > 50 ml/min ved Cockcroft-Gault formel (opnået < 14 dage før registrering)
• Protrombintid (PT), international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN (opnået < 14 dage før registrering)
• Patienten skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Patienten skal kunne tage oral medicin
• Patienten skal være i stand til at ligge stille under 18F-FLT PET/CT-scanningen i billeddiagnostisk undersøgelses varighed (op til 1,5 time), ikke have nogen tidligere indikation af allergisk reaktion på radiotraceren og opfylde størrelsesgrænserne for den kvalificerede PET /CT-scanner
• Patienten skal deltage i denne undersøgelse på en institution, som har gennemført ECOG-American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) definerede PET/CT-scanner-kvalifikationsprocedurer og modtaget ECOG-ACRIN PET-scannergodkendelse
• Patienter, der vides at være humane immundefektvirus (HIV)-positive, er kvalificerede, hvis de har upåviselig HIV-virusmængde og stabile og tilstrækkelige CD4-tal (>= 500 mm^3) på screeningslaboratorier, forudsat at de opfylder alle andre protokolkriterier for deltagelse, og at der er ingen højrisiko lægemiddelinteraktioner
• Kvinder i den fødedygtige alder og seksuelt aktive mænd skal bruge accepterede og effektive præventionsmetoder eller afholde sig fra samleje i løbet af deres deltagelse i undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis protokolbehandling til kvindelige patienter , og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af protokolbehandling til mandlige patienter. Derudover må kvindelige patienter ikke donere æg fra registreringstidspunktet indtil 30 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige patienter må ikke donere sæd fra registreringstidspunktet indtil 90 dage efter sidste dosis af protokolbehandling
• Patienten kan være på antikoagulering på profylaktisk eller terapeutisk niveau. Patienter må ikke bruge antikoagulantia i terapeutiske niveauer, der kan interferere med encorafenib og binimetinib

Ekskluderingskriterier:

• Patienten må ikke have nogen tidligere behandling med BRAF-hæmmer (BRAFi) eller MEK-hæmmer (MEKi)
• Patienten må ikke have tegn på fjernmetastaser
• Patienten må ikke have nogen forudgående adjuverende behandling ved denne sygdomspræsentation; forudgående immunterapi (såsom adjuverende interferon eller checkpoint-hæmmere) er tilladt, hvis >= 6 måneder fra sidste behandling
• Patienten må ikke have nogen forudgående stråling til stedet for evaluerbar sygdom
• Patienten må ikke have aktiv infektion, der kræver behandling med parenterale antibiotika
• Patienten må ikke have aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion på grund af bekymring for lægemiddelinteraktioner eller øget toksicitet. Test er ikke påkrævet
• Patienten må ikke have andre væsentlige medicinske, kirurgiske eller psykiatriske tilstande, som efter investigatorens mening kan forstyrre compliance, gøre administrationen af ​​undersøgelsesmedicin farlig

• Patienten må ikke have haft tidligere eller samtidig anden malignitet med følgende undtagelser:

  • Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, in situ carcinom i livmoderhalsen
  • Anden solid tumor: hvis behandlet og uden tegn på recidiv i mindst 2 år før studiestart
• Kvinder må ikke være gravide eller ammende på grund af potentiel skade på et ufødt foster og mulig risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn med den systemiske antineoplastiske medicin, såvel som kirurgi og stråling, der anvendes. Patienter må heller ikke forvente at blive gravide eller få børn fra registreringstidspunktet, under undersøgelse, behandling og indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (for kvindelige patienter) og 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (for mandlige patienter). Alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en blodprøve eller urinundersøgelse inden for 14 dage før registrering for at udelukke graviditet. En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde, uanset seksuel orientering eller om de har gennemgået tubal ligering, som opfylder følgende kriterier: 1) har opnået menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 3) ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke den fødedygtige alder) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder)
• Patienten må ikke have kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for nogen komponent af binimetinib eller encorafenib eller deres hjælpestoffer

• Patienten må ikke have nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før registrering
  • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association grad >= 2)
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
  • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende systolisk blodtryk >= 150 mmHg eller diastolisk blodtryk >= 100 mmHg trods nuværende behandling
  • Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante hjertearytmier (inklusive hvilebradykardi, ukontrolleret atrieflimren eller ukontrolleret paroxysmal supraventrikulær takykardi)
  • Baseline korrigeret QT (QTc) interval >= 480 ms
• Patienten må ikke have svækkelse af mave-tarmfunktion eller sygdom, som væsentligt kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. aktiv ulcerativ sygdom, ukontrolleret opkastning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption) eller nylig (=< 3 måneder) ) historie med en delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller andre tilstande, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​orale lægemidler
• Patienten må ikke have nogen kendt anamnese med akut eller kronisk pancreatitis
• Patienten må ikke have nogen samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med forhøjet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi
• Patienten må ikke have nogen kendt historie eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet, faktor V Leiden eller aktiveret protein C-resistens); historie med retinal degenerativ sygdom
• Patienten må ikke bruge medicin (herunder naturlægemidler, kosttilskud eller fødevarer) eller brug af forbudt medicin =< 1 uge før registrering

• Patienten må ikke have en historie med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser =< 12 uger før registrering. Eksempler inkluderer forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, hæmodynamisk signifikante (dvs. massiv eller sub-massiv) dyb venetrombose eller lungeemboli

  • BEMÆRK: Patienter med tromboemboliske hændelser relateret til indlagte katetre eller andre procedurer kan blive registreret
  • BEMÆRK: Patienter med enten dyb venetrombose eller lungeemboli, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, får lov til at registrere sig, så længe de er på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 4 uger