Testování léčby Encorafenibem a Binimetinibem před operací melanomu s postižením lymfatických uzlin

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí mít histologicky prokázaný melanom, který je klinicky evidentní (makroskopická lymfadenektomie [LAD]), stadium III B/C/D, (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. vydání) kožního původu nebo neznámého primárního. Pacienti musí mít alespoň jednu klinicky zjevnou metastázu lymfatických uzlin (pacienti N1c nejsou vhodní). Pacienti s melanomem stadia IV nejsou způsobilí

  • Může se jednat o počáteční projev s primárním nádorem a metastázami do uzlin nebo lokoregionální recidivu uzlin s anamnézou resekovaného primárního melanomu

  • Stupeň IIIB

    • T0-3a N1b M0
    • T1a-3a N2b M0

  • Stupeň IIIC

    • T0 nebo T3b-4b N2b M0
    • T3b-4b N1b M0
    • Jakýkoli T N2c M0 (alespoň 1 klinicky evidentní uzel)
    • T0-4a N3b M0

  • Stupeň IIID

    • T4b N3b/c M0 (pokud 3c: alespoň 1 klinicky evidentní uzel)

• Pacient musí mít měřitelné onemocnění na výchozích zobrazovacích skenech získaných během 4 týdnů před registrací, jak je definováno v RECIST a podle následujících kritérií

  • Cílový melanomový nádor musí být zcela resekabilní, jak určí chirurgický onkolog nebo zkušený melanomový chirurg

    • Rozsáhlá satelititóza nebo tranzitní metastázy nejsou považovány za zcela resekabilní
• Pacient musí mít pozitivní mutaci BRAF V600 na základě zprávy od certifikované laboratoře Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Pacient musí být zdravotně způsobilý k operaci
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (získáno < 14 dní před registrací)
• Hemoglobin >= 8 g/dl bez transfuze (získáno < 14 dní před registrací)
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/l bez transfuze (získáno < 14 dní před registrací)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,0 x horní hranice normy (ULN) (získáno < 14 dní před registrací)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN a < 2 mg/dl; NEBO celkový bilirubin > 1,5 x ULN s nepřímým bilirubinem < 1,5 x ULN (získáno < 14 dní před registrací)
• Sérový kreatinin = < 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (získáno < 14 dní před registrací)
• Protrombinový čas (PT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x ULN (získáno < 14 dní před registrací)
• Pacient musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Pacient musí být schopen užívat perorální léky
• Pacient musí být schopen po dobu zobrazovací studie (až 1,5 hodiny) během 18F-FLT PET/CT skenu klidně ležet, nesmí mít žádné předchozí známky alergické reakce na radioindikátor a musí splňovat limity velikosti kvalifikovaného PET /CT skener
• Pacient se musí této studie účastnit v instituci, která dokončila kvalifikační postupy PET/CT skeneru definované ECOG-American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) a získala schválení ECOG-ACRIN PET skeneru
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož HIV a stabilní a adekvátní počty CD4 (>= 500 mm^3) ve screeningových laboratořích za předpokladu, že splňují všechna ostatní kritéria protokolu pro účast a že existuje žádné vysoce rizikové lékové interakce
• Ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži musí používat uznávanou a účinnou metodu(y) antikoncepce nebo se zdržet pohlavního styku po dobu své účasti ve studii a alespoň 30 dnů po poslední dávce protokolární léčby pro pacientky a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce protokolární léčby pro pacienty mužského pohlaví. Kromě toho pacientky nesmí darovat vajíčka od okamžiku registrace do 30 dnů po poslední dávce studijní léčby. Mužští pacienti nesmí darovat spermie od okamžiku registrace do 90 dnů po poslední dávce protokolární léčby
• Pacient může být na antikoagulaci na profylaktické nebo terapeutické úrovni. Pacienti nesmí užívat antikoagulancia v terapeutických hladinách, které mohou interferovat s enkorafenibem a binimetinibem

Kritéria vyloučení:

• Pacient nesmí podstoupit žádnou předchozí léčbu inhibitorem BRAF (BRAFi) nebo inhibitorem MEK (MEKi)
• Pacient nesmí mít žádné známky vzdálených metastáz
• Při tomto projevu onemocnění nesmí pacient podstoupit žádnou předchozí adjuvantní terapii; předchozí imunitní terapie (jako je adjuvantní interferon nebo inhibitory kontrolních bodů) je povolena, pokud >= 6 měsíců od poslední léčby
• Pacient nesmí podstoupit žádné předchozí ozařování místa hodnotitelného onemocnění
• Pacient nesmí mít aktivní infekci vyžadující léčbu parenterálními antibiotiky
• Pacient nesmí mít aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C vzhledem k obavám z lékových interakcí nebo zvýšené toxicity. Testování není vyžadováno
• Pacient nesmí mít jiné závažné zdravotní, chirurgické nebo psychiatrické stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly narušovat compliance a činit podávání studovaných léků nebezpečným

• Pacient nesmí mít předchozí nebo souběžnou jinou malignitu s následujícími výjimkami:

  • Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku
  • Jiný solidní nádor: pokud je léčen a bez známek recidivy alespoň 2 roky před vstupem do studie
• Ženy nesmějí být těhotné nebo kojit kvůli možnému poškození nenarozeného plodu a možnému riziku nežádoucích příhod u kojených dětí při podávání systémových antineoplastických léků, stejně jako při operaci a ozařování. Pacienti také nesmějí očekávat, že počnou nebo zplodí děti od okamžiku registrace, během studie, léčby a alespoň 30 dnů po poslední dávce studijní léčby (u pacientek) a 90 dnů po poslední dávce studijní léčby (pro mužské pacienty). Všechny ženy ve fertilním věku musí podstoupit krevní test nebo vyšetření moči do 14 dnů před registrací, aby se vyloučilo těhotenství. Žena ve fertilním věku je jakákoli žena, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda prodělala podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)
• Pacient nesmí mít známou přecitlivělost nebo kontraindikaci na jakoukoli složku binimetinibu nebo enkorafenibu nebo jejich pomocné látky

• Pacient nesmí mít poškozenou kardiovaskulární funkci nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na následující:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární tepny, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před registrací
  • Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (stupeň New York Heart Association >= 2)
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno multigovaným akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak >= 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >= 100 mmHg navzdory současné léčbě
  • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných srdečních arytmií (včetně klidové bradykardie, nekontrolované fibrilace síní nebo nekontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie)
  • Základní korigovaný interval QT (QTc) >= 480 ms
• Pacient nesmí mít poruchu gastrointestinálních funkcí nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení nebo průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí), nebo nedávné (=< 3 měsíce ) anamnéza částečné nebo úplné střevní obstrukce nebo jiných stavů, které budou významně interferovat s vstřebáváním perorálních léků
• Pacient nesmí mít v anamnéze akutní nebo chronickou pankreatitidu
• Pacient nesmí mít žádnou souběžnou neuromuskulární poruchu, která je spojena se zvýšenou kreatinkinázou (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie
• Pacient nesmí mít žádnou známou anamnézu nebo současné známky okluze retinální vény (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity, faktor V Leiden nebo rezistence na aktivovaný protein C); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice
• Pacient nesmí užívat žádné léky (včetně rostlinných léků, doplňků stravy nebo potravin) nebo užívat zakázané léky =< 1 týden před registrací

• Pacient nesmí mít v anamnéze tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody =< 12 týdnů před registrací. Příklady zahrnují přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hemodynamicky významné (tj. masivní nebo submasivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie

  • POZNÁMKA: Mohou být registrováni pacienti s tromboembolickými příhodami souvisejícími se zavedenými katetry nebo jinými postupy
  • POZNÁMKA: Pacienti s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, která nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou registrovat, pokud jsou na stabilní dávce antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů