Тестирование лечения энкорафенибом и биниметинибом перед операцией по поводу меланомы с поражением лимфатических узлов

Критерии включения:

• У пациента должна быть гистологически подтвержденная меланома, клинически очевидная (макроскопическая лимфаденэктомия [LAD]), стадия III B/C/D (Американский объединенный комитет по раку [AJCC], 8-е издание) кожного происхождения или неизвестного первичного происхождения. Пациенты должны иметь по крайней мере один клинически очевидный метастаз в лимфатические узлы (пациенты N1c не подходят). Пациенты с меланомой IV стадии не подходят.

  • Это может быть начальное проявление с первичной опухолью и метастазами в лимфатические узлы или местно-региональный рецидив в сочетании с резецированной первичной меланомой в анамнезе.

  • Этап IIIБ

    • Т0-3а Н1б М0
    • Т1а-3а Н2б М0

  • Этап IIIС

    • T0 или T3b-4b N2b M0
    • Т3б-4б Н1б М0
    • Любой T N2c M0 (как минимум 1 клинически выраженный узел)
    • Т0-4а Н3б М0

  • Стадия IIID

    • T4b N3b/c M0 (при 3c: не менее 1 клинически выраженного узла)

• У пациента должно быть измеримое заболевание на исходных визуализирующих сканах, полученных в течение 4 недель до регистрации, как это определено в RECIST и по следующим критериям.

  • Опухоль-мишень меланомы должна быть полностью резектабельной по решению онколога-хирурга или опытного хирурга-меланомиста.

    • Обширный сателлит или транзиторные метастазы не считаются полностью резектабельными.
• У пациента должна быть положительная мутация BRAF V600 на основании отчета лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA).
• Пациент должен быть здоров по состоянию здоровья для проведения операции
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (получено <14 дней до регистрации)
• Гемоглобин >= 8 г/дл без переливания (получено <14 дней до регистрации)
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л без переливания крови (получены менее чем за 14 дней до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,0 x верхний предел нормы (ВГН) (получено < 14 дней до регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН и < 2 мг/дл; ИЛИ общий билирубин > 1,5 х ВГН с непрямым билирубином < 1,5 х ВГН (получено < 14 дней до регистрации)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (получено < 14 дней до регистрации)
• Протромбиновое время (PT), международное нормализованное отношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,5 x ULN (получено < 14 дней до регистрации)
• Пациент должен иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Пациент должен быть в состоянии принимать пероральные препараты
• Пациент должен быть в состоянии лежать неподвижно во время 18F-FLT ПЭТ / КТ на протяжении всего исследования визуализации (до 1,5 часов), не иметь предшествующих признаков аллергической реакции на радиофармпрепарат и соответствовать ограничениям по размеру для квалифицированного ПЭТ. /КТ сканер
• Пациент должен участвовать в этом исследовании в учреждении, которое завершило ECOG-American College of Radiology Imaging Network (ACRIN), определило процедуры квалификации ПЭТ/КТ сканера и получило одобрение ECOG-ACRIN PET сканера.
• Пациенты, о которых известно, что они являются положительными по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ и стабильное и адекватное количество CD4 (>= 500 мм^3) в скрининговых лабораториях при условии, что они соответствуют всем другим критериям протокола для участия и что есть отсутствие взаимодействий с лекарствами высокого риска
• Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины должны использовать принятые и эффективные методы контрацепции или воздерживаться от половых контактов на время их участия в исследовании и не менее 30 дней после последней дозы протокольного лечения для пациентов женского пола. , и в течение по крайней мере 90 дней после последней дозы лечения по протоколу для пациентов мужского пола. Кроме того, пациенты женского пола не должны сдавать яйцеклетки с момента регистрации до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму с момента регистрации до истечения 90 дней после последней дозы протокольного лечения.
• Пациент может принимать антикоагулянты в профилактических или терапевтических дозах. Пациенты не должны использовать антикоагулянты в терапевтических дозах, которые могут мешать энкорафенибу и биметинибу.

Критерий исключения:

• Пациент не должен ранее получать лечение ингибитором BRAF (BRAFi) или ингибитором MEK (MEKi).
• У пациента не должно быть признаков отдаленных метастазов.
• У пациента не должно быть какой-либо предшествующей адъювантной терапии при данном заболевании; предшествующая иммунная терапия (например, адъювантный интерферон или ингибиторы контрольных точек) разрешена, если >= 6 месяцев после последнего лечения
• У пациента не должно быть предшествующего облучения места оцениваемого заболевания.
• У пациента не должно быть активной инфекции, требующей лечения парентеральными антибиотиками.
• У пациента не должно быть активного гепатита В и/или активного гепатита С, учитывая опасения по поводу взаимодействия с лекарственными средствами или повышенной токсичности. Тестирование не требуется
• У пациента не должно быть других серьезных медицинских, хирургических или психических заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут помешать соблюдению режима лечения, сделать прием исследуемых препаратов опасным.

• У пациента не должно быть предыдущих или сопутствующих других злокачественных новообразований, за следующими исключениями:

  • Адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, карцинома шейки матки in situ
  • Другая солидная опухоль: при лечении и отсутствии признаков рецидива в течение как минимум 2 лет до включения в исследование.
• Женщины не должны быть беременными или кормящими грудью из-за потенциального вреда нерожденному плоду и возможного риска нежелательных явлений у грудных детей при применении системных противоопухолевых препаратов, а также при хирургическом вмешательстве и лучевой терапии. Пациенты также не должны ожидать зачатия или отцовства детей с момента регистрации, во время исследования, лечения и по крайней мере до 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (для пациентов женского пола) и 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. (для пациентов мужского пола). Все женщины детородного возраста должны пройти анализ крови или мочи в течение 14 дней до регистрации, чтобы исключить беременность. Женщина детородного возраста - это любая женщина, независимо от сексуальной ориентации или перенесенной перевязки маточных труб, которая отвечает следующим критериям: 1) достигла менархе в какой-то момент, 2) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 3) не было естественной постменопаузы (аменорея после противоопухолевой терапии не исключает возможности деторождения) в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)
• У пациента не должно быть известной гиперчувствительности или противопоказаний к любому компоненту биметиниба или энкорафениба или их вспомогательных веществ.

• Пациент не должен иметь нарушения сердечно-сосудистой функции или клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до регистрации
  • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень >= 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 % по данным многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое систолическое артериальное давление >= 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление >= 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию.
  • История или наличие клинически значимых сердечных аритмий (включая брадикардию в покое, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию)
  • Базовый скорректированный интервал QT (QTc) >= 480 мс
• У пациента не должно быть нарушений функции желудочно-кишечного тракта или заболеваний, которые могут значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, активная язвенная болезнь, неконтролируемая рвота или диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением кишечной абсорбции), или недавних (=< 3 месяцев) ) частичная или полная кишечная непроходимость в анамнезе или другие состояния, которые будут значительно мешать всасыванию пероральных препаратов
• Пациент не должен иметь в анамнезе острого или хронического панкреатита.
• У пациента не должно быть сопутствующего нервно-мышечного расстройства, связанного с повышением уровня креатинкиназы (КК) (например, воспалительных миопатий, мышечной дистрофии, бокового амиотрофического склероза, спинальной мышечной атрофии).
• У пациента не должно быть известного анамнеза или текущих признаков окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущих факторов риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, гипервязкость в анамнезе, резистентность к фактору V Лейдена или активированному протеину С); история дегенеративных заболеваний сетчатки
• Пациент не должен принимать какие-либо лекарства (включая растительные препараты, добавки или продукты питания) или использовать запрещенные лекарства = < 1 недели до регистрации.

• Пациент не должен иметь в анамнезе тромбоэмболических или цереброваскулярных событий < 12 недель до регистрации. Примеры включают транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимые (т.е. массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочная эмболия

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с тромбоэмболическими осложнениями, связанными с постоянными катетерами или другими процедурами, могут быть зарегистрированы.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, могут быть зарегистрированы, если они принимают стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 4 недель.