Testare il trattamento con Encorafenib e Binimetinib prima dell'intervento chirurgico per il melanoma con coinvolgimento dei linfonodi

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere un melanoma istologicamente provato clinicamente evidente (linfadenectomia macroscopica [LAD]) stadio III B/C/D, (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8a edizione) di origine cutanea o primitivo sconosciuto. I pazienti devono avere almeno una metastasi linfonodale clinicamente evidente (i pazienti N1c non sono eleggibili). I pazienti con melanoma in stadio IV non sono ammissibili

  • Questa può essere una presentazione iniziale con tumore primario e metastasi linfonodali o recidiva linfonodale locoregionale con anamnesi di melanoma primario resecato

  • Fase IIIB

    • T0-3a N1b M0
    • T1a-3a N2b M0

  • Stadio IIIC

    • T0 o T3b-4b N2b M0
    • T3b-4b N1b M0
    • Qualsiasi T N2c M0 (almeno 1 nodo clinicamente evidente)
    • T0-4a N3b M0

  • Stadio III D

    • T4b N3b/c M0 (se 3c: almeno 1 nodo clinicamente evidente)

• Il paziente deve avere una malattia misurabile sulle scansioni di imaging al basale, ottenute entro 4 settimane prima della registrazione come definito da RECIST e dai seguenti criteri

  • Il tumore target del melanoma deve essere completamente resecabile come determinato da un oncologo chirurgico o da un chirurgo esperto in melanoma

    • La satellitosi estesa o le metastasi in transito non sono considerate completamente resecabili
• Il paziente deve avere la mutazione BRAF V600 positiva sulla base del rapporto del laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act).
• Il paziente deve essere idoneo dal punto di vista medico a sottoporsi a intervento chirurgico
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (ottenuta < 14 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina >= 8 g/dL senza trasfusione (ottenuta < 14 giorni prima della registrazione)
• Piastrine >= 100 x 10^9/L senza trasfusione (ottenuto < 14 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,0 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto < 14 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN e < 2 mg/dL; OPPURE bilirubina totale > 1,5 x ULN con bilirubina indiretta < 1,5 x ULN (ottenuta < 14 giorni prima della registrazione)
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata > 50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (ottenuta < 14 giorni prima della registrazione)
• Tempo di protrombina (PT), rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 x ULN (ottenuto < 14 giorni prima della registrazione)
• Il paziente deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1
• Il paziente deve essere in grado di assumere farmaci per via orale
• Il paziente deve essere in grado di stare fermo durante la scansione PET/TC 18F-FLT per la durata dello studio di imaging (fino a 1,5 ore), non avere precedenti indicazioni di reazione allergica al radiotracciante e soddisfare i limiti di dimensioni del PET qualificato /TC scanner
• Il paziente deve partecipare a questo studio presso un istituto che ha completato le procedure di qualificazione dello scanner PET/CT definite dall'ECOG-American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) e ha ricevuto l'approvazione dello scanner PET ECOG-ACRIN
• I pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se hanno una carica virale dell'HIV non rilevabile e una conta dei CD4 stabile e adeguata (>= 500 mm^3) nei laboratori di screening, a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri del protocollo per la partecipazione e che vi sia nessuna interazione farmacologica ad alto rischio
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi accettati ed efficaci o astenersi dai rapporti sessuali per la durata della loro partecipazione allo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del protocollo di trattamento per le pazienti di sesso femminile e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del protocollo di trattamento per i pazienti di sesso maschile. Inoltre, le pazienti di sesso femminile non devono donare ovuli dal momento della registrazione fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma dal momento della registrazione fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento protocollare
• Il paziente può essere in terapia anticoagulante a livello profilattico o terapeutico. I pazienti non devono utilizzare anticoagulanti a livelli terapeutici che potrebbero interferire con encorafenib e binimetinib

Criteri di esclusione:

• Il paziente non deve essere sottoposto a precedente trattamento con inibitore BRAF (BRAFi) o inibitore MEK (MEKi)
• Il paziente non deve avere alcuna evidenza di metastasi a distanza
• Il paziente non deve avere alcuna precedente terapia adiuvante a questa presentazione della malattia; precedente terapia immunitaria (come interferone adiuvante o inibitori del checkpoint) è consentita se >= 6 mesi dall'ultimo trattamento
• Il paziente non deve essere sottoposto a radiazioni precedenti al sito della malattia valutabile
• Il paziente non deve avere un'infezione attiva che richieda un trattamento con antibiotici parenterali
• Il paziente non deve avere un'epatite B attiva e/o un'infezione da epatite C attiva data la preoccupazione per le interazioni farmacologiche o l'aumento della tossicità. Il test non è richiesto
• Il paziente non deve avere altre condizioni mediche, chirurgiche o psichiatriche significative che, a parere dello sperimentatore, possano interferire con la compliance, rendere pericolosa la somministrazione dei farmaci in studio

• Il paziente non deve aver avuto precedenti o concomitanti altri tumori maligni con le seguenti eccezioni:

  • Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle, carcinoma in situ della cervice
  • Altro tumore solido: se trattato e senza evidenza di recidiva per almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio
• Le donne non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa del potenziale danno al feto e del possibile rischio di eventi avversi nei lattanti con i farmaci antineoplastici sistemici, nonché l'uso di chirurgia e radiazioni. I pazienti non devono inoltre aspettarsi di concepire o generare figli dal momento della registrazione, durante lo studio, il trattamento e fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio (per le pazienti di sesso femminile) e 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio (per pazienti di sesso maschile). Tutte le donne in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 14 giorni prima della registrazione per escludere la gravidanza. Una donna in età fertile è qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stata sottoposta a legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1) abbia raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non abbia subito un'isterectomia o un'ooforectomia bilaterale; o 3) non è stato naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi)
• Il paziente non deve avere ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi componente di binimetinib o encorafenib o dei loro eccipienti

• Il paziente non deve avere una funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative incluse, ma non limitate a, nessuna delle seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) < 6 mesi prima della registrazione
  • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association >= 2)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione di acquisizione multigate (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica persistente >= 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica >= 100 mmHg nonostante la terapia in corso
  • Anamnesi o presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (inclusa bradicardia a riposo, fibrillazione atriale incontrollata o tachicardia sopraventricolare parossistica incontrollata)
  • Intervallo QT (QTc) corretto al basale >= 480 ms
• Il paziente non deve presentare compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che possa alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. malattia ulcerosa attiva, vomito o diarrea non controllati, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale) o recente (=< 3 mesi ) anamnesi di ostruzione intestinale parziale o completa, o altre condizioni che interferiscono in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci orali
• Il paziente non deve avere alcuna storia nota di pancreatite acuta o cronica
• Il paziente non deve avere alcun disturbo neuromuscolare concomitante associato a livelli elevati di creatina chinasi (CK) (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale
• Il paziente non deve avere alcuna storia nota o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità, fattore V Leiden o resistenza alla proteina C attivata); storia di malattia degenerativa della retina
• Il paziente non deve usare alcun farmaco (inclusi farmaci a base di erbe, integratori o alimenti) o l'uso di un farmaco proibito = < 1 settimana prima della registrazione

• Il paziente non deve avere una storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari = < 12 settimane prima della registrazione. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, emodinamicamente significativi (es. massiva o submassiccia) trombosi venosa profonda o embolia polmonare

  • NOTA: Possono essere registrati pazienti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure
  • NOTA: i pazienti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare che non provocano instabilità emodinamica possono registrarsi purché siano in terapia con una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane