Behandeling testen met Encorafenib en Binimetinib vóór een operatie voor melanoom met betrokkenheid van de lymfeklieren

Inclusiecriteria:

• Patiënt moet een histologisch bewezen melanoom hebben dat klinisch duidelijk is (macroscopische lymfadenectomie [LAD]) stadium III B/C/D, (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8e editie) van cutane oorsprong of onbekende primaire. Patiënten moeten ten minste één klinisch evidente lymfekliermetastase hebben (N1c-patiënten komen niet in aanmerking). Patiënten met stadium IV melanoom komen niet in aanmerking

  • Dit kan een eerste presentatie zijn met primaire tumor- en kliermetastasen of locoregionale knooppuntrelaps met een voorgeschiedenis van gereseceerd primair melanoom

  • Fase IIIB

    • T0-3a N1b M0
    • T1a-3a N2b M0

  • Fase IIIC

    • T0 of T3b-4b N2b M0
    • T3b-4b N1b M0
    • Elke T N2c M0 (minstens 1 klinisch evident knooppunt)
    • T0-4a N3b M0

  • Fase IIID

    • T4b N3b/c M0 (indien 3c: minimaal 1 klinisch evidente klier)

• Patiënt moet meetbare ziekte hebben op baseline beeldvormingsscans, verkregen binnen 4 weken voorafgaand aan registratie zoals gedefinieerd door RECIST en volgens de volgende criteria

  • De doeltumor van het melanoom moet volledig reseceerbaar zijn, zoals bepaald door een chirurgisch oncoloog of een ervaren melanoomchirurg

    • Uitgebreide satellitosis of metastasen in transit worden niet als volledig reseceerbaar beschouwd
• De patiënt moet een BRAF V600-mutatiepositief hebben op basis van een rapport van een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium
• De patiënt moet medisch geschikt zijn om een ​​operatie te ondergaan
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (verkregen < 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Hemoglobine >= 8 g/dL zonder transfusie (verkregen < 14 dagen voor registratie)
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L zonder transfusie (verkregen < 14 dagen voor registratie)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,0 x bovengrens van normaal (ULN) (verkregen < 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN en < 2 mg/dL; OF totaal bilirubine > 1,5 x ULN met indirect bilirubine < 1,5 x ULN (verkregen < 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN, of berekende creatinineklaring > 50 ml/min volgens Cockcroft-Gault-formule (verkregen < 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Protrombinetijd (PT), internationaal genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN (verkregen < 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Patiënt moet een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1 hebben
• De patiënt moet in staat zijn orale medicatie in te nemen
• De patiënt moet stil kunnen liggen tijdens de 18F-FLT PET/CT-scan voor de duur van het beeldvormingsonderzoek (maximaal 1,5 uur), geen eerdere indicatie hebben van een allergische reactie op de radiotracer en voldoen aan de limieten voor de grootte van de gekwalificeerde PET /CT-scanner
• Patiënt moet deelnemen aan dit onderzoek bij een instelling die de door de ECOG-American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) gedefinieerde kwalificatieprocedures voor PET/CT-scanners heeft voltooid en ECOG-ACRIN PET-scannergoedkeuring heeft ontvangen
• Patiënten waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HIV-virale belasting en stabiele en adequate CD4-tellingen (>= 500 mm^3) hebben in screeningslaboratoria, op voorwaarde dat ze voldoen aan alle andere protocolcriteria voor deelname en dat er geen risicovolle geneesmiddelinteracties
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actieve mannen moeten geaccepteerde en effectieve anticonceptiemethode(n) gebruiken of zich onthouden van geslachtsgemeenschap voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de protocolbehandeling voor vrouwelijke patiënten en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van de protocolbehandeling voor mannelijke patiënten. Bovendien mogen vrouwelijke patiënten geen eicellen doneren vanaf het moment van registratie tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren vanaf het moment van registratie tot 90 dagen na de laatste dosis van de protocolbehandeling
• De patiënt kan antistolling krijgen op profylactische of therapeutische niveaus. Patiënten mogen geen anticoagulantia gebruiken op therapeutische niveaus die de werking van encorafenib en binimetinib kunnen verstoren

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt mag geen eerdere behandeling met BRAF-remmer (BRAFi) of MEK-remmer (MEKi) hebben ondergaan
• De patiënt mag geen bewijs hebben van metastasen op afstand
• De patiënt mag geen voorafgaande adjuvante therapie ondergaan bij deze ziektepresentatie; eerdere immuuntherapie (zoals adjuvante interferon of checkpoint-remmers) is toegestaan ​​als >= 6 maanden na de laatste behandeling
• De patiënt mag niet eerder zijn bestraald op de plaats van de evalueerbare ziekte
• De patiënt mag geen actieve infectie hebben die behandeling met parenterale antibiotica vereist
• De patiënt mag geen actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie hebben gezien de bezorgdheid over geneesmiddelinteracties of verhoogde toxiciteit. Testen is niet vereist
• De patiënt mag geen andere significante medische, chirurgische of psychiatrische aandoeningen hebben die naar de mening van de onderzoeker de therapietrouw kunnen verstoren, waardoor de toediening van onderzoeksmedicatie gevaarlijk kan zijn

• De patiënt mag geen eerdere of gelijktijdige andere maligniteit hebben gehad met de volgende uitzonderingen:

  • Adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ carcinoom van de baarmoederhals
  • Andere solide tumor: indien behandeld en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Vrouwen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege mogelijke schade aan een ongeboren foetus en mogelijk risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding geven met de systemische antineoplastische medicatie, evenals chirurgie en bestraling die worden gebruikt. Patiënten mogen ook niet verwachten kinderen te krijgen of kinderen te verwekken vanaf het moment van registratie, tijdens de studie, de behandeling en tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling (voor vrouwelijke patiënten) en 90 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling (voor mannelijke patiënten). Alle vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie een bloedtest of urineonderzoek ondergaan om zwangerschap uit te sluiten. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw, ongeacht seksuele geaardheid of het feit of ze tubaligatie heeft ondergaan, die aan de volgende criteria voldoet: 1) heeft op enig moment de menarche bereikt, 2) heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of 3) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden)
• De patiënt mag geen bekende overgevoeligheid of contra-indicatie hebben voor een bestanddeel van binimetinib of encorafenib of hun hulpstoffen

• De patiënt mag geen verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekte hebben, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de registratie
  • Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (graad van de New York Heart Association >= 2)
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multigated acquisitiescan (MUGA) of echocardiogram (ECHO)
  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk >= 150 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mmHg ondanks huidige therapie
  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen (waaronder bradycardie in rust, ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxismale supraventriculaire tachycardie)
  • Baseline gecorrigeerd QT (QTc) interval >= 480 ms
• De patiënt mag geen verslechtering van de gastro-intestinale functie of ziekte hebben die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel significant kan veranderen (bijv. actieve ulceratieve ziekte, ongecontroleerd braken of diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie), of recent (=< 3 maanden ) geschiedenis van een gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of andere aandoeningen die de absorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk zullen verstoren
• De patiënt mag geen bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis hebben
• De patiënt mag geen gelijktijdige neuromusculaire aandoening hebben die verband houdt met verhoogde creatinekinase (CK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
• De patiënt mag geen voorgeschiedenis of actueel bewijs hebben van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit, factor V Leiden of geactiveerde proteïne C-resistentie); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte
• Patiënt mag geen medicatie gebruiken (inclusief kruidengeneesmiddelen, supplementen of voedsel), of gebruik van verboden medicatie =< 1 week voorafgaand aan registratie

• De patiënt mag geen voorgeschiedenis hebben van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen =< 12 weken voorafgaand aan registratie. Voorbeelden zijn transiënte ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante (d.w.z. massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie

  • OPMERKING: Patiënten met trombo-embolische voorvallen die verband houden met verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden geregistreerd
  • OPMERKING: Patiënten met diepe veneuze trombose of longembolie die niet leiden tot hemodynamische instabiliteit mogen zich registreren zolang ze een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken gedurende ten minste 4 weken