Tester le traitement avec l'encorafenib et le binimetinib avant la chirurgie pour le mélanome avec atteinte des ganglions lymphatiques

Critère d'intégration:

• Le patient doit avoir un mélanome histologiquement prouvé qui est cliniquement évident (lymphadénectomie macroscopique [LAD]) stade III B/C/D, (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8e édition) d'origine cutanée ou primitive inconnue. Les patients doivent avoir au moins une métastase ganglionnaire cliniquement évidente (les patients N1c ne sont pas éligibles). Les patients atteints de mélanome de stade IV ne sont pas éligibles

  • Il peut s'agir d'une présentation initiale avec une tumeur primaire et des métastases ganglionnaires ou une rechute ganglionnaire locorégionale avec des antécédents de mélanome primaire réséqué

  • Stade IIIB

    • T0-3a N1b M0
    • T1a-3a N2b M0

  • Stade IIIC

    • T0 ou T3b-4b N2b M0
    • T3b-4b N1b M0
    • Tout T N2c M0 (au moins 1 nœud cliniquement évident)
    • T0-4a N3b M0

  • Stade IIID

    • T4b N3b/c M0 (si 3c : au moins 1 ganglion cliniquement évident)

• Le patient doit avoir une maladie mesurable sur les examens d'imagerie de base, obtenus dans les 4 semaines précédant l'inscription, tel que défini par RECIST et selon les critères suivants

  • La tumeur cible du mélanome doit être complètement résécable, comme déterminé par un oncologue chirurgical ou un chirurgien expérimenté en mélanome

    • Les satellitose étendue ou les métastases en transit ne sont pas considérées comme complètement résécables
• Le patient doit avoir une mutation BRAF V600 positive sur la base du rapport du laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act)
• Le patient doit être médicalement apte à subir une intervention chirurgicale
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (obtenu < 14 jours avant l'enregistrement)
• Hémoglobine >= 8 g/dL sans transfusion (obtenue < 14 jours avant l'inscription)
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L sans transfusion (obtenues < 14 jours avant l'inscription)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,0 x limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue < 14 jours avant l'enregistrement)
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN et < 2 mg/dL ; OU bilirubine totale > 1,5 x LSN avec bilirubine indirecte < 1,5 x LSN (obtenue < 14 jours avant l'enregistrement)
• Créatinine sérique = < 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine calculée > 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (obtenue < 14 jours avant l'enregistrement)
• Temps de prothrombine (TP), rapport normalisé international (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN (obtenu < 14 jours avant l'enregistrement)
• Le patient doit avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1
• Le patient doit être capable de prendre des médicaments par voie orale
• Le patient doit être capable de rester immobile pendant l'examen TEP/CT 18F-FLT pendant toute la durée de l'étude d'imagerie (jusqu'à 1,5 heure), n'avoir aucune indication antérieure de réaction allergique au radiotraceur et respecter les limites de taille du TEP qualifié /TDM
• Le patient doit participer à cette étude dans un établissement qui a suivi les procédures de qualification du scanner TEP/CT définies par l'ECOG-American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) et a reçu l'approbation du scanner TEP ECOG-ACRIN
• Les patients connus pour être séropositifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles s'ils ont une charge virale VIH indétectable et un nombre de CD4 stable et adéquat (>= 500 mm^3) dans les laboratoires de dépistage, à condition qu'ils répondent à tous les autres critères de participation du protocole et qu'il y ait pas d'interactions médicamenteuses à haut risque
• Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception acceptées et efficaces ou s'abstenir de rapports sexuels pendant la durée de leur participation à l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du protocole de traitement pour les patientes , et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du protocole de traitement pour les patients de sexe masculin. De plus, les patientes ne doivent pas donner d'ovules à partir du moment de l'inscription jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme à partir du moment de l'inscription jusqu'à 90 jours après la dernière dose du protocole de traitement
• Le patient peut être sous anticoagulation à des niveaux prophylactiques ou thérapeutiques. Les patients ne doivent pas utiliser d'anticoagulants à des niveaux thérapeutiques susceptibles d'interférer avec l'encorafenib et le binimetinib

Critère d'exclusion:

• Le patient ne doit pas avoir reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF (BRAFi) ou un inhibiteur de MEK (MEKi)
• Le patient ne doit présenter aucun signe de métastases à distance
• Le patient ne doit pas avoir reçu de traitement adjuvant antérieur à cette présentation de la maladie ; une immunothérapie antérieure (telle que l'interféron adjuvant ou les inhibiteurs de point de contrôle) est autorisée si >= 6 mois depuis le dernier traitement
• Le patient ne doit pas avoir subi de radiothérapie antérieure sur le site de la maladie évaluable
• Le patient ne doit pas avoir d'infection active nécessitant un traitement avec des antibiotiques parentéraux
• Le patient ne doit pas avoir d'hépatite B active et/ou d'infection à l'hépatite C active en raison des risques d'interactions médicamenteuses ou de toxicités accrues. Le test n'est pas obligatoire
• Le patient ne doit pas avoir d'autres conditions médicales, chirurgicales ou psychiatriques importantes qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec l'observance, rendre l'administration des médicaments à l'étude dangereuse

• Le patient ne doit pas avoir eu d'autre tumeur maligne antérieure ou concomitante avec les exceptions suivantes :

  • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité, carcinome in situ du col de l'utérus
  • Autre tumeur solide : si elle est traitée et sans signe de récidive pendant au moins 2 ans avant l'entrée dans l'étude
• Les femmes ne doivent pas être enceintes ou allaiter en raison du risque potentiel pour un fœtus à naître et du risque possible d'événements indésirables chez les nourrissons avec les médicaments antinéoplasiques systémiques, ainsi que la chirurgie et la radiothérapie utilisées. Les patients ne doivent pas non plus s'attendre à concevoir ou à engendrer des enfants à partir du moment de l'inscription, pendant l'étude, le traitement et jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude (pour les patientes) et 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude (pour les hommes). Toutes les femmes en âge de procréer doivent subir un test sanguin ou une étude d'urine dans les 14 jours précédant l'inscription pour exclure une grossesse. Une femme en âge de procréer est toute femme, quelle que soit son orientation sexuelle ou si elle a subi une ligature des trompes, qui répond aux critères suivants : 1) a eu ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 3) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée à la suite d'un traitement contre le cancer n'exclut pas le potentiel de procréer) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents)
• Le patient ne doit pas avoir d'hypersensibilité connue ou de contre-indication à l'un des composants du binimetinib ou de l'encorafenib ou de leurs excipients

• Le patient ne doit pas présenter d'altération de la fonction cardiovasculaire ou de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) < 6 mois avant l'inscription
  • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (grade de la New York Heart Association >= 2)
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
  • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique persistante >= 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique >= 100 mmHg malgré le traitement actuel
  • Antécédents ou présence d'arythmies cardiaques cliniquement significatives (y compris bradycardie au repos, fibrillation auriculaire non contrôlée ou tachycardie supraventriculaire paroxystique non contrôlée)
  • Intervalle QT corrigé de base (QTc) >= 480 ms
• Le patient ne doit pas présenter d'altération de la fonction gastro-intestinale ou de maladie susceptible d'altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse active, vomissements ou diarrhée incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale) ou récente (=< 3 mois ) antécédents d'occlusion intestinale partielle ou complète, ou d'autres conditions qui interféreront de manière significative avec l'absorption de médicaments oraux
• Le patient ne doit avoir aucun antécédent connu de pancréatite aiguë ou chronique
• Le patient ne doit pas avoir de trouble neuromusculaire concomitant associé à une élévation de la créatine kinase (CK) (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale
• Le patient ne doit pas avoir d'antécédents connus ou de preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de facteurs de risque actuels d'OVR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents d'hyperviscosité, facteur V Leiden ou résistance à la protéine C activée) ; antécédent de maladie dégénérative rétinienne
• Le patient ne doit utiliser aucun médicament (y compris les médicaments à base de plantes, les suppléments ou les aliments) ou l'utilisation d'un médicament interdit = < 1 semaine avant l'inscription

• Le patient ne doit pas avoir d'antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires = < 12 semaines avant l'inscription. Les exemples incluent les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents hémodynamiques significatifs (c.-à-d. massive ou sous-massive) thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire

  • REMARQUE : Les patients présentant des événements thromboemboliques liés à des cathéters à demeure ou à d'autres procédures peuvent être enregistrés
  • REMARQUE : Les patients atteints de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire qui n'entraînent pas d'instabilité hémodynamique sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils reçoivent une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 4 semaines.