Eine Studie zur Bewertung von Enfortumab Vedotin bei Patienten mit zuvor behandelten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten bösartigen soliden Tumoren (EV-202)

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt gilt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) gemäß den örtlichen Vorschriften als Erwachsener.
• Das Subjekt hat eine messbare Krankheit nach RECIST Version 1.1.
• Das Subjekt hat zugängliches archiviertes Tumorgewebe entweder vom Primärtumor oder einer metastatischen Stelle, für die Quelle und Verfügbarkeit vor der Studienbehandlung bestätigt wurden. Wenn kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist, wird der Patient vor der Studienbehandlung einer Biopsie unterzogen, um Tumorgewebe zu erhalten. Wenn der Proband aufgrund von Sicherheitsbedenken nicht biopsiert werden kann, muss die Aufnahme in die Studie mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
• Das Subjekt hat einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.

• Das Subjekt hat die folgenden grundlegenden Labordaten. Wenn ein Proband kürzlich eine Bluttransfusion erhalten hat, müssen die hämatologischen Tests ≥ 28 Tage nach einer Bluttransfusion durchgeführt werden.

  • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 × ULN für Patienten mit Gilbert-Krankheit
  • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min, geschätzt nach institutionellen Standards oder gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung (anstelle von CrCl kann auch die glomeruläre Filtrationsrate [GFR] verwendet werden).
  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN
• Der Proband stimmt zu, nicht an einer anderen interventionellen Studie teilzunehmen, während er die Studienbehandlung in der vorliegenden Studie erhält.
• Es bestehen zusätzliche Verhütungsanforderungen für männliche und weibliche Probanden.

Krankheitsspezifische Einschlusskriterien:

• Nachweis einer Progression bei oder nach der letzten erhaltenen Behandlung.
• Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer kurativ beabsichtigten Behandlung nicht zugänglich ist.

Kohorte 1: HR+/HER2- Brustkrebs

• Das Subjekt hat Hinweise auf eine radiologische Progression bei oder nach dem letzten erhaltenen Regime.
• Das Subjekt hat histologisch oder zytologisch bestätigten HR+/HER2- (Östrogenrezeptor [ER] positiv und/oder Progesteronrezeptor [PR] positiv und HER2 negativ) Brustkrebs und wird nicht als Kandidat für eine weitere Hormontherapie angesehen. Das Subjekt gilt als HR+, wenn Biopsien ≥ 1 % Expression von ER oder PR gemäß den aktuellen Richtlinien der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) zeigen.
• Das Subjekt hat eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer Behandlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.

• Das Subjekt muss ein Taxan oder Anthracyclin in neoadjuvanter, adjuvanter oder unheilbarer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Umgebung erhalten haben.

  • Ein vorheriges zytotoxisches Regime, das im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting erhalten wurde, wird als vorheriges zytotoxisches Regime gezählt, wenn während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss des Regimes ein Wiederauftreten der Krankheit auftrat.
• Das Subjekt ist während oder nach mindestens 1 vorangegangenem zytotoxischem Standardbehandlungsschema in der unheilbaren, nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Umgebung wegen Toxizität fortgeschritten, rezidiviert oder abgebrochen worden und hat nicht erhalten > 2 vorherige Linien der zytotoxischen Therapie in der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Einstellung. Für endokrine Therapien gilt keine Begrenzung. Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP)-Inhibitoren zählen nicht zu den zytotoxischen Therapielinien.
• Das Subjekt hat während oder nach der Einnahme einer endokrinen Therapie oder einer hormonell gerichteten Therapie mit Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) -Inhibitoren wegen Toxizität ein Fortschreiten, einen Rückfall oder eine Unterbrechung erlitten. Eine vorherige Therapie mit CDK-Inhibitoren ist nicht erforderlich.

Kohorte 2: dreifach negativer Brustkrebs (TNBC)

• Das Subjekt hat Hinweise auf eine radiologische Progression bei oder nach dem letzten erhaltenen Regime.
• Das Subjekt hat histologisch oder zytologisch bestätigtes TNBC; definiert als eindeutige TNBC-Histologie (ER-negativ/PR-negativ/HER2-negativ). Dies ist definiert durch < 1 % Expression von ER und PR durch Immunhistochemie (IHC) und die für HER2 entweder 0 bis 1+ durch IHC oder IHC 2+ und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) negativ (nicht amplifiziert) sind. nach aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien.
• Das Subjekt hat eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer Behandlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.

• Das Subjekt muss ein Taxan oder Anthracyclin in neoadjuvanter, adjuvanter oder unheilbarer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Umgebung erhalten haben.

  • Ein vorheriges zytotoxisches Regime, das im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting erhalten wurde, wird als vorheriges zytotoxisches Regime gezählt, wenn während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss des Regimes ein Wiederauftreten der Krankheit auftrat.
• Das Subjekt ist während oder nach mindestens 1 vorangegangenem zytotoxischem Standardbehandlungsschema in der unheilbaren, nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Umgebung wegen Toxizität fortgeschritten, rezidiviert oder abgebrochen worden und hat nicht erhalten > 2 vorherige Linien der zytotoxischen Therapie in der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Einstellung. Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP)-Inhibitoren zählen nicht zu den zytotoxischen Therapielinien.
• Das Subjekt hat eine vorherige Therapie mit einem antiprogrammierten Zelltodprotein-1 (PD-1) oder einem antiprogrammierten Zelltodligand 1 (PD-L1) erhalten, basierend auf der Tumor-PD-1- oder PD-L1-Expression und lokalen Behandlung des Subjekts Richtlinien und hat die Behandlung aufgrund von Toxizität fortgesetzt oder abgebrochen, oder die Therapie ist für den Patienten kontraindiziert.

Kohorte 3: Plattenepithelialer nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)

• Das Subjekt hat Hinweise auf eine radiologische Progression bei oder nach dem letzten erhaltenen Regime.

• Das Subjekt hat ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Plattenepithel-NSCLC.

  • Patienten mit NSCLC mit gemischter Histologie sind förderfähig, vorausgesetzt, es gibt keine Komponente der neuroendokrinen Histologie.
  • Patienten mit bekanntem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), anaplastischer Lymphomkinase (ALK), reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), BRAF oder anderen umsetzbaren Mutationen sind geeignet, wenn sie mit einer mutationsgerichteten Therapie behandelt werden und die Behandlung aufgrund von fortgeschritten, rückfällig oder abgebrochen wurde Toxizität.
• Das Subjekt hat eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer Behandlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.

• - Das Subjekt hat die Behandlung aufgrund von Toxizität nach 1 platinbasiertem Standardbehandlungsschema für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen fortgeschritten, rezidiviert oder abgebrochen und hat nicht> 2 vorherige Linien einer zytotoxischen Krebstherapie in der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Umgebung erhalten.

  1. Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung, die zuvor eine Behandlung mit kurativer Absicht mit einem platinbasierten Standardbehandlungsschema im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting oder als Teil einer begleitenden Radiochemotherapie erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss ein Fortschreiten oder einen Rückfall erlitten haben.
  2. Die Erhaltungstherapie stellt kein neues Chemotherapieregime dar, sofern es nach dem anfänglichen platinbasierten Regime keine Progression gab.
  3. Der Wechsel von Chemotherapeutika während einer platinbasierten Behandlung zur Behandlung von Toxizitäten stellt kein neues Chemotherapieschema dar, sofern während der Ersttherapie keine Progression aufgetreten ist.
• Das Subjekt hat eine vorherige Therapie mit einem anti-programmierten Zelltod-Protein-1 (PD-1) oder einem anti-programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) erhalten, basierend auf der Tumor-PD-1- oder PD-L1-Expression des Subjekts und lokalen Behandlungsrichtlinien und die Behandlung aufgrund von Toxizität fortgeschritten, rezidiviert oder abgebrochen wurde oder die Therapie für das Subjekt kontraindiziert ist.

Kohorte 4: nicht-plattenepithelialer nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

• Das Subjekt hat Hinweise auf eine radiologische Progression bei oder nach dem letzten erhaltenen Regime.

• Das Subjekt hat histologisch oder zytologisch bestätigtes nicht-squamöses NSCLC.

  • Patienten mit NSCLC mit gemischter Histologie sind förderfähig, vorausgesetzt, es gibt keine Komponente der neuroendokrinen Histologie.
  • Patienten mit bekannten EGFR-, ALK-, ROS-, BRAF- oder anderen umsetzbaren Mutationen sind geeignet, wenn sie mit einer mutationsgerichteten Therapie behandelt werden und aufgrund von Toxizität eine Progression, einen Rückfall oder eine Unterbrechung der Behandlung aufweisen.
• Das Subjekt hat eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer Behandlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.

• - Das Subjekt hat die Behandlung aufgrund von Toxizität nach 1 platinbasiertem Standardbehandlungsschema für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen fortgeschritten, rezidiviert oder abgebrochen und hat nicht> 2 vorherige Linien einer zytotoxischen Krebstherapie in der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Umgebung erhalten.

  1. Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung, die zuvor eine Behandlung mit kurativer Absicht mit einem platinbasierten Standardbehandlungsschema im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting oder als Teil einer begleitenden Radiochemotherapie erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss ein Fortschreiten oder einen Rückfall erlitten haben.
  2. Die Erhaltungstherapie stellt kein neues Chemotherapieregime dar, sofern es nach dem anfänglichen platinbasierten Regime keine Progression gab.
  3. Der Wechsel von Chemotherapeutika während einer platinbasierten Behandlung zur Behandlung von Toxizitäten stellt kein neues Chemotherapieschema dar, sofern während der Ersttherapie keine Progression eingetreten ist.
• Das Subjekt hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 erhalten, basierend auf der Tumor-PD-1- oder PD-L1-Expression des Subjekts und den lokalen Behandlungsrichtlinien, und hat die Behandlung aufgrund von Toxizität oder Therapie fortgesetzt, rezidiviert oder abgebrochen kontraindiziert für Thema.

Kohorte 5: Kopf- und Halskrebs

• Das Subjekt hat Hinweise auf eine radiologische Progression bei oder nach dem letzten erhaltenen Regime.

• Das Subjekt hat histologisch oder zytologisch bestätigten Kopf-Hals-Krebs.

  • Der Ort des primären Tumors muss aus der Mundhöhle, dem Oropharynx, dem Hypopharynx und dem Larynx stammen; Tumore, die vom Nasopharynx ausgehen, sind ausgeschlossen. Speicheldrüsentumoren und/oder Ohrspeicheldrüsentumoren sind für Kohorte 5 nicht geeignet.
• Das Subjekt hat eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer Behandlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.

• - Das Subjekt hat die Behandlung aufgrund von Toxizität nach 1 platinbasiertem Standardbehandlungsschema für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen fortgeschritten, rezidiviert oder abgebrochen und hat nicht> 2 vorherige Linien einer zytotoxischen Krebstherapie in der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Umgebung erhalten.

  • Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung, die zuvor eine Behandlung mit kurativer Absicht mit einem platinbasierten Standardbehandlungsschema im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting oder als Teil einer begleitenden Radiochemotherapie erhalten haben, sind geeignet, wenn sie innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss ein Fortschreiten oder einen Rückfall erlitten haben.
• Das Subjekt hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 erhalten, basierend auf der Tumor-PD-1- oder PD-L1-Expression des Subjekts und den lokalen Behandlungsrichtlinien, und hat die Behandlung aufgrund von Toxizität oder Therapie fortgesetzt, rezidiviert oder abgebrochen kontraindiziert für Thema.

Kohorten 6, 7 und 8: Magen- oder gastroösophagealer Übergang (GEJ) oder Adenokarzinom des Ösophagus

• Das Subjekt hat Hinweise auf eine radiologische Progression bei oder nach dem letzten erhaltenen Regime.
• Das Subjekt hat histologisch oder zytologisch bestätigten Magen-, GEJ- oder Speiseröhrenkrebs.
• Das Subjekt hat eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer Behandlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.

• - Das Subjekt ist aufgrund von Toxizität nach 1 platinbasiertem Standardbehandlungsschema für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen fortgeschritten, rezidiviert oder abgebrochen worden und hat nicht mehr als 2 vorherige Linien einer zytotoxischen Krebstherapie in der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Umgebung erhalten.

  • Neoadjuvante oder adjuvante zytotoxische Regime werden als vorheriges Regime gezählt, wenn sie ≤ 6 Monate nach Abschluss rezidivieren oder fortschreiten.
• Das Subjekt muss eine HER2-gerichtete Therapie erhalten haben, wenn bekannt ist, dass es an HER2-positivem Krebs leidet.
• Das Subjekt hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 erhalten, basierend auf der Tumor-PD-1- oder PD-L1-Expression des Subjekts und den lokalen Behandlungsrichtlinien, und hat die Behandlung aufgrund von Toxizität oder Therapie fortgesetzt, rezidiviert oder abgebrochen kontraindiziert für Thema.

Ausschlusskriterien:

• Das Subjekt hat eine vorbestehende sensorische oder motorische Neuropathie Grad ≥ 2.

• Das Subjekt hat aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Probanden mit behandelten ZNS-Metastasen dürfen an der Studie teilnehmen, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

  • ZNS-Metastasen waren ≥ 6 Wochen vor dem Screening klinisch stabil
  • Wenn eine Steroidbehandlung für ZNS-Metastasen erforderlich ist, erhält der Proband eine stabile Dosis von ≤ 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent für ≥ 2 Wochen
  • Grundlegende bildgebende Scans zeigen keine Hinweise auf neue oder vergrößerte Hirnmetastasen
  • Das Subjekt hat keine leptomeningeale Erkrankung
• Das Subjekt hat eine anhaltende klinisch signifikante Toxizität (Grad 2 oder höher mit Ausnahme von Alopezie) im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung (einschließlich systemischer Therapie, Strahlentherapie oder Operation).
• Patienten mit anhaltender Immuntherapie-bedingter Hypothyreose oder Panhypopituitarismus ≥ Grad 3 sind ausgeschlossen. Patienten mit anhaltender immuntherapiebedingter Kolitis, Uveitis, Myokarditis oder Pneumonitis oder Patienten mit anderen immuntherapiebedingten unerwünschten Ereignissen, die hohe Steroiddosen (> 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) benötigen, sind ausgeschlossen. Patienten mit Immuntherapie-bedingter Hypothyreose oder Panhypopituitarismus ≤ Grad 2 können aufgenommen werden, wenn sie mit einer stabilen Dosis einer Hormonersatztherapie (falls angezeigt) gut gepflegt/kontrolliert werden.
• Der Proband hat eine Vorgeschichte von unkontrolliertem Diabetes mellitus innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Unkontrollierter Diabetes (innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis) ist definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥ 8 % oder HbA1c zwischen 7 und < 8 % mit begleitenden Diabetessymptomen (Polyurie oder Polydipsie), die nicht anderweitig erklärt werden. Der niedrigste HbA1c-Wert während des Untersuchungszeitraums wird zur Bestimmung der Eignung herangezogen.
• Das Subjekt wurde zuvor mit Enfortumab Vedotin oder anderen auf Monomethylauristatin E (MMAE) basierenden Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) behandelt.
• Das Subjekt hat eine zweite bösartige Erkrankung, die innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments diagnostiziert wurde, oder Anzeichen einer Resterkrankung einer zuvor diagnostizierten bösartigen Erkrankung. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht ohne Anzeichen einer Progression behandelt wurde, lokalisiertem Prostatakrebs mit niedrigem oder sehr niedrigem Risiko (gemäß Standardrichtlinien) unter aktiver Überwachung/beobachtetem Warten ohne Behandlungsabsicht oder Karzinom in situ jeglicher Art (wenn eine vollständige Resektion durchgeführt wurde) sind erlaubt.
• Der Proband erhält derzeit zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische antimikrobielle Behandlung gegen Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektionen. Eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist zulässig.
• Das Subjekt hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder aktive Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1 oder 2).
• Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von ein zerebrales vaskuläres Ereignis (Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzsymptome (einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz) gemäß New York Heart Association Class III-IV dokumentiert Medikament studieren.
• Der Proband hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine größere Operation.
• Der Proband hatte eine Strahlentherapie, Chemotherapie, Biologika, Prüfpräparate und/oder eine Antitumorbehandlung mit Immuntherapie, die 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments nicht abgeschlossen wurde.
• Das Subjekt hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Enfortumab Vedotin oder einen der in der Arzneimittelformulierung von Enfortumab Vedotin enthaltenen Hilfsstoffe (einschließlich Histidin, Trehalose-Dihydrat und Polysorbat 20) ODER das Subjekt hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden.
• Das Subjekt hat bekannte aktive Keratitis oder Hornhautgeschwüre. Patienten mit oberflächlicher punktueller Keratitis sind zugelassen, wenn die Erkrankung angemessen behandelt wird.
• Der Proband hat einen Zustand, der den Probanden für die Studienteilnahme ungeeignet macht.