Uno studio per valutare Enfortumab Vedotin in soggetti con tumori solidi maligni localmente avanzati o metastatici precedentemente trattati (EV-202)

Criterio di inclusione:

• Il soggetto è considerato un adulto secondo la normativa locale al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
• Il soggetto ha una malattia misurabile da RECIST Versione 1.1.
• - Il soggetto ha tessuto tumorale d'archivio accessibile dal tumore primario o da un sito metastatico, per il quale la fonte e la disponibilità sono state confermate prima del trattamento in studio. Se non è disponibile tessuto tumorale d'archivio, il soggetto verrà sottoposto a una biopsia per ottenere il tessuto tumorale prima del trattamento in studio. Se il soggetto non è in grado di sottoporsi a biopsia per motivi di sicurezza, l'arruolamento nello studio deve essere discusso con il monitor medico.
• Il soggetto ha un performance status ECOG di 0 o 1.

• Il soggetto ha i seguenti dati di laboratorio di riferimento. Se un soggetto ha ricevuto una trasfusione di sangue recente, gli esami ematologici devono essere ottenuti ≥ 28 giorni dopo qualsiasi trasfusione di sangue.

  • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L
  • conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L
  • emoglobina ≥ 9 g/dL
  • bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o ≤ 3 × ULN per soggetti con malattia di Gilbert
  • clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min come stimato dagli standard istituzionali o come misurato dalla raccolta delle urine delle 24 ore (può essere utilizzata anche la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] al posto di CrCl).
  • alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN
• Il soggetto accetta di non partecipare a un altro studio interventistico mentre riceve il trattamento in studio nel presente studio.
• Esistono requisiti contraccettivi aggiuntivi per soggetti di sesso maschile e femminile.

Criteri di inclusione specifici per malattia:

• Evidenza di progressione durante o dopo l'ultimo regime ricevuto.
• Malattia localmente avanzata o metastatica che non è suscettibile di trattamento con intento curativo.

Coorte 1: carcinoma mammario HR+/HER2-

• - Il soggetto ha evidenza di progressione radiografica durante o dopo l'ultimo regime ricevuto.
• Il soggetto ha tumori al seno confermati istologicamente o citologicamente HR+/HER2- (recettore degli estrogeni [ER] e/o recettore del progesterone [PR] positivo e HER2 negativo) e non è considerato un candidato per un'ulteriore terapia ormonale. Il soggetto sarà considerato HR+ se le biopsie mostrano un'espressione ≥ 1% di ER o PR secondo le attuali linee guida dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP).
• - Il soggetto ha una malattia localmente avanzata o metastatica che non è suscettibile di trattamento con intento curativo.

• - Il soggetto deve aver ricevuto un taxano o un'antraciclina nel contesto neoadiuvante, adiuvante o incurabile, localmente avanzato o metastatico.

  • Il precedente regime citotossico ricevuto nel contesto neoadiuvante o adiuvante conterà come precedente regime citotossico se si è verificata recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento del regime.
• Il soggetto ha avuto progressione, recidiva o ha interrotto per tossicità durante o dopo almeno 1 precedente regime citotossico standard di cura nel contesto localmente avanzato o metastatico incurabile, non resecabile e non ha ricevuto > 2 linee precedenti di terapia citotossica nel contesto localmente avanzato o metastatico collocamento. Nessun limite si applica alle terapie endocrine. Gli inibitori della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP) non contano come una linea di terapia citotossica.
• Il soggetto è progredito, ha avuto una ricaduta o ha interrotto lo studio per tossicità durante o dopo aver ricevuto una terapia endocrina o con una terapia ormonale con inibitori della chinasi ciclina-dipendente (CDK). Non è richiesta una precedente terapia con inibitori CDK.

Coorte 2: carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)

• - Il soggetto ha evidenza di progressione radiografica durante o dopo l'ultimo regime ricevuto.
• Il soggetto ha TNBC confermato istologicamente o citologicamente; definito come istologia TNBC inequivocabile (ER-negativo/PR-negativo/HER2-negativo). Questo è definito da <1% di espressione di ER e PR mediante immunoistochimica (IHC) e che sono, per HER2, da 0 a 1+ da IHC, o IHC 2+ e ibridazione in situ fluorescente (FISH) negativa (non amplificata) secondo le attuali linee guida ASCO/CAP.
• - Il soggetto ha una malattia localmente avanzata o metastatica che non è suscettibile di trattamento con intento curativo.

• - Il soggetto deve aver ricevuto un taxano o un'antraciclina nel contesto neoadiuvante, adiuvante o incurabile, localmente avanzato o metastatico.

  • Il precedente regime citotossico ricevuto nel contesto neoadiuvante o adiuvante conterà come precedente regime citotossico se si è verificata recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento del regime.
• Il soggetto ha avuto progressione, recidiva o ha interrotto per tossicità durante o dopo almeno 1 precedente regime citotossico standard di cura nel contesto localmente avanzato o metastatico incurabile, non resecabile e non ha ricevuto > 2 linee precedenti di terapia citotossica nel contesto localmente avanzato o metastatico collocamento. Gli inibitori della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP) non contano come una linea di terapia citotossica.
• Il soggetto ha ricevuto una precedente terapia con una proteina-1 anti-morte cellulare programmata (PD-1) o un ligando 1 anti-morte cellulare programmata (PD-L1) in base all'espressione del tumore PD-1 o PD-L1 del soggetto e al trattamento locale linee guida e ha proseguito o interrotto il trattamento a causa della tossicità, o la terapia è controindicata per il soggetto.

Coorte 3: carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso (NSCLC)

• - Il soggetto ha evidenza di progressione radiografica durante o dopo l'ultimo regime ricevuto.

• Il soggetto ha un NSCLC squamoso confermato istologicamente o citologicamente.

  • I soggetti con NSCLC a istologia mista sono ammissibili a condizione che non vi sia alcuna componente di istologia neuroendocrina.
  • I soggetti con recettore noto del fattore di crescita epidermico (EGFR), chinasi del linfoma anaplastico (ALK), specie reattive dell'ossigeno (ROS), BRAF o altre mutazioni attivabili sono idonei se trattati con terapia mirata alla mutazione e hanno progredito, recidivato o interrotto il trattamento a causa di tossicità.
• - Il soggetto ha una malattia localmente avanzata o metastatica che non è suscettibile di trattamento con intento curativo.

• - Il soggetto ha avuto progressione, recidiva o ha interrotto il trattamento a causa della tossicità dopo 1 regime di cura standard a base di platino per malattia localmente avanzata o metastatica e non ha ricevuto > 2 linee precedenti di terapia antitumorale citotossica nel contesto localmente avanzato o metastatico.

  1. I soggetti con malattia localmente avanzata che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con intento curativo con regime di cura standard a base di platino in ambito adiuvante o neoadiuvante o come parte di una terapia chemioradioterapica concomitante sono idonei se sono progrediti o sono ricaduti entro 6 mesi dal completamento.
  2. La terapia di mantenimento non costituisce un nuovo regime chemioterapico a condizione che non ci sia stata progressione dopo il regime iniziale a base di platino.
  3. La modifica degli agenti chemioterapici durante il trattamento a base di platino per la gestione delle tossicità non costituisce un nuovo regime chemioterapico a condizione che non si sia verificata alcuna progressione durante la terapia iniziale.
• Il soggetto ha ricevuto una precedente terapia con una proteina-1 anti-morte cellulare programmata (PD-1) o un ligando anti-morte cellulare programmata 1 (PD-L1) in base all'espressione del tumore PD-1 o PD-L1 del soggetto e alle linee guida di trattamento locale ed è progredito, ha avuto una ricaduta o ha interrotto il trattamento a causa della tossicità o la terapia è controindicata per il soggetto.

Coorte 4: carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso

• - Il soggetto ha evidenza di progressione radiografica durante o dopo l'ultimo regime ricevuto.

• Il soggetto ha un NSCLC non squamoso confermato istologicamente o citologicamente.

  • I soggetti con NSCLC a istologia mista sono ammissibili a condizione che non vi sia alcuna componente di istologia neuroendocrina.
  • I soggetti con mutazioni note di EGFR, ALK, ROS, BRAF o altre mutazioni attuabili sono idonei se trattati con terapia mirata alla mutazione e hanno avuto progressione, recidiva o hanno interrotto il trattamento a causa della tossicità.
• - Il soggetto ha una malattia localmente avanzata o metastatica che non è suscettibile di trattamento con intento curativo.

• - Il soggetto ha avuto progressione, recidiva o ha interrotto il trattamento a causa della tossicità dopo 1 regime di cura standard a base di platino per malattia localmente avanzata o metastatica e non ha ricevuto > 2 linee precedenti di terapia antitumorale citotossica nel contesto localmente avanzato o metastatico.

  1. I soggetti con malattia localmente avanzata che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con intento curativo con regime di cura standard a base di platino in ambito adiuvante o neoadiuvante o come parte di una terapia chemioradioterapica concomitante sono idonei se sono progrediti o sono ricaduti entro 6 mesi dal completamento.
  2. La terapia di mantenimento non costituisce un nuovo regime chemioterapico a condizione che non ci sia stata progressione dopo il regime iniziale a base di platino.
  3. La modifica degli agenti chemioterapici durante il trattamento a base di platino per la gestione delle tossicità non costituisce un nuovo regime chemioterapico a condizione che non si sia verificata alcuna progressione durante la terapia iniziale.
• Il soggetto ha ricevuto una precedente terapia con un anti-PD-1 o anti-PD-L1 in base all'espressione del tumore PD-1 o PD-L1 del soggetto e alle linee guida sul trattamento locale e ha avuto progressione, recidiva o ha interrotto il trattamento a causa della tossicità o la terapia è controindicato per soggetto.

Coorte 5: cancro della testa e del collo

• - Il soggetto ha evidenza di progressione radiografica durante o dopo l'ultimo regime ricevuto.

• Il soggetto ha un cancro della testa e del collo confermato istologicamente o citologicamente.

  • Il sito del tumore primitivo deve originare dalla cavità orale, dall'orofaringe, dall'ipofaringe e dalla laringe; sono esclusi i tumori derivanti dal rinofaringe. I tumori delle ghiandole salivari e/o i tumori della ghiandola parotide non sono ammissibili per la Coorte 5.
• - Il soggetto ha una malattia localmente avanzata o metastatica che non è suscettibile di trattamento con intento curativo.

• - Il soggetto ha avuto progressione, recidiva o ha interrotto il trattamento a causa della tossicità dopo 1 regime di cura standard a base di platino per malattia localmente avanzata o metastatica e non ha ricevuto > 2 linee precedenti di terapia antitumorale citotossica nel contesto localmente avanzato o metastatico.

  • I soggetti con malattia localmente avanzata che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con intento curativo con regime di cura standard a base di platino in ambito adiuvante o neoadiuvante o come parte di una concomitante terapia chemioradioterapica sono idonei se sono progrediti o sono ricaduti entro 6 mesi dal completamento.
• Il soggetto ha ricevuto una precedente terapia con un anti-PD-1 o anti-PD-L1 in base all'espressione del tumore PD-1 o PD-L1 del soggetto e alle linee guida sul trattamento locale e ha avuto progressione, recidiva o ha interrotto il trattamento a causa della tossicità o la terapia è controindicato per soggetto.

Coorti 6, 7 e 8: giunzione gastrica o gastroesofagea (GEJ) o adenocarcinoma esofageo

• - Il soggetto ha evidenza di progressione radiografica durante o dopo l'ultimo regime ricevuto.
• Il soggetto ha un cancro gastrico, GEJ o esofageo confermato istologicamente o citologicamente.
• - Il soggetto ha una malattia localmente avanzata o metastatica che non è suscettibile di trattamento con intento curativo.

• - Il soggetto ha avuto progressione, recidiva o ha interrotto a causa della tossicità dopo 1 regime di cura standard a base di platino per malattia localmente avanzata o metastatica e non ha ricevuto > 2 linee precedenti di terapia antitumorale citotossica nel contesto localmente avanzato o metastatico.

  • I regimi citotossici neoadiuvanti o adiuvanti verranno conteggiati come regimi precedenti se recidivati ​​o progrediti ≤ 6 mesi dopo il completamento.
• Il soggetto deve aver ricevuto una terapia diretta HER2 se noto per avere un cancro HER2 positivo.
• Il soggetto ha ricevuto una precedente terapia con un anti-PD-1 o anti-PD-L1 in base all'espressione del tumore PD-1 o PD-L1 del soggetto e alle linee guida sul trattamento locale e ha avuto progressione, recidiva o ha interrotto il trattamento a causa della tossicità o la terapia è controindicato per soggetto.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto ha una neuropatia sensoriale o motoria preesistente di Grado ≥ 2.

• Il soggetto ha metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC). I soggetti con metastasi del SNC trattate sono ammessi allo studio se tutte le seguenti condizioni sono vere:

  • Le metastasi del SNC sono state clinicamente stabili per ≥ 6 settimane prima dello screening
  • Se necessita di trattamento steroideo per metastasi del SNC, il soggetto assume una dose stabile ≤ 20 mg/die di prednisone o equivalente per ≥ 2 settimane
  • Le scansioni di imaging di base non mostrano alcuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite
  • Il soggetto non ha una malattia leptomeningea
• - Il soggetto ha una tossicità clinicamente significativa in corso (Grado 2 o superiore ad eccezione dell'alopecia) associata a un precedente trattamento (inclusa terapia sistemica, radioterapia o intervento chirurgico).
• Sono esclusi i soggetti con ipotiroidismo o panipopituitarismo correlato all'immunoterapia di grado ≥ 3 in corso. Sono esclusi i soggetti con colite, uveite, miocardite o polmonite correlata all'immunoterapia in corso o soggetti con altri eventi avversi correlati all'immunoterapia che richiedono alte dosi di steroidi (> 20 mg/die di prednisone o equivalente). I soggetti con ipotiroidismo o panipopituitarismo correlati all'immunoterapia di grado ≤ 2 possono essere arruolati se ben mantenuti/controllati con una dose stabile di terapia ormonale sostitutiva (se indicata).
• - Il soggetto ha una storia di diabete mellito non controllato entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Il diabete non controllato (entro 3 mesi prima della prima dose) è definito come emoglobina A1c (HbA1c) ≥ 8% o HbA1c tra 7 e < 8% con sintomi del diabete associati (poliuria o polidipsia) non altrimenti spiegabili. L'HbA1c più basso durante il periodo di screening verrà utilizzato per determinare l'idoneità.
• Il soggetto è stato trattato in precedenza con enfortumab vedotin o altri coniugati anticorpo-farmaco (ADC) a base di monometil auristatina E (MMAE).
• - Il soggetto ha una seconda neoplasia diagnosticata entro 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio o qualsiasi evidenza di malattia residua da una neoplasia diagnosticata in precedenza. Soggetti con carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo senza evidenza di progressione, carcinoma prostatico localizzato a rischio basso o molto basso (secondo le linee guida standard) sotto sorveglianza attiva/vigile attesa senza intenzione di trattare o carcinoma in situ di qualsiasi tipo (se è stata eseguita una resezione completa) sono consentiti.
• Il soggetto sta attualmente ricevendo un trattamento antimicrobico sistemico per infezione virale, batterica o fungina al momento della prima dose del trattamento in studio. È consentita la profilassi antimicrobica di routine.
• Il soggetto ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C attiva (ad esempio, viene rilevato l'RNA del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo]).
• Il soggetto ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (HIV 1 o 2).
• - Il soggetto ha una storia documentata di evento vascolare cerebrale (ictus o attacco ischemico transitorio), angina instabile, infarto del miocardio o sintomi cardiaci (inclusa insufficienza cardiaca congestizia) coerenti con la Classe III-IV della New York Heart Association entro 6 mesi prima della prima dose di farmaco in studio.
• - Il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto ha ricevuto radioterapia, chemioterapia, farmaci biologici, agenti sperimentali e/o trattamento antitumorale con immunoterapia che non è stato completato 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Il soggetto ha ipersensibilità nota a enfortumab vedotin o a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco di enfortumab vedotin (inclusi istidina, trealosio diidrato e polisorbato 20) OPPURE il soggetto ha ipersensibilità nota al biofarmaco prodotto in cellule ovariche di criceto cinese.
• Il soggetto ha una cheratite attiva nota o ulcerazioni corneali. I soggetti con cheratite puntata superficiale sono ammessi se il disturbo è adeguatamente trattato.
• Il soggetto presenta qualsiasi condizione che lo renda inadatto alla partecipazione allo studio.