一项评估 Enfortumab Vedotin 在接受过治疗的局部晚期或转移性恶性实体瘤受试者中的研究 (EV-202)

纳入标准：

• 在签署知情同意书 (ICF) 时，根据当地法规，受试者被视为成年人。
• 受试者患有 RECIST 1.1 版可测量的疾病。
• 受试者可从原发性肿瘤或转移部位获得存档肿瘤组织，其来源和可用性在研究治疗之前已得到确认。 如果没有可用的存档肿瘤组织，受试者将在研究治疗之前进行活检以获得肿瘤组织。 如果受试者出于安全考虑而无法进行活组织检查，则必须与医疗监督员讨论是否参与该研究。
• 受试者的 ECOG 表现状态为 0 或 1。

• 受试者具有以下基线实验室数据。 如果受试者最近接受过输血，则必须在输血后 ≥ 28 天进行血液学检查。

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 × 10^9/L
  • 血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L
  • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL
  • 血清总胆红素 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 或 ≤ 3 × ULN（吉尔伯特病患者）
  • 肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min，根据机构标准估计或通过 24 小时尿液收集测量（也可以使用肾小球滤过率 [GFR] 代替 CrCl）。
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 × ULN
• 受试者同意在接受本研究的研究治疗期间不参加另一项干预研究。
• 男性和女性受试者存在额外的避孕要求。

特定疾病的纳入标准：

• 在接受最后一个治疗方案时或之后出现进展的证据。
• 不适合根治性治疗的局部晚期或转移性疾病。

队列 1：HR+/HER2- 乳腺癌

• 受试者在接受最后一次治疗时或之后有放射学进展的证据。
• 受试者患有经组织学或细胞学证实的 HR+/HER2-（雌激素受体 [ER] 阳性和/或孕激素受体 [PR] 阳性和 HER2 阴性）乳腺癌，不被视为进一步激素治疗的候选者。 根据当前美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会 (ASCO/CAP) 指南，如果活组织检查显示 ER 或 PR 的表达≥ 1%，则受试者将被视为 HR+。
• 受试者患有不适合根治性治疗的局部晚期或转移性疾病。

• 受试者必须在新辅助、辅助或不可治愈、局部晚期或转移性情况下接受过紫杉烷或蒽环类药物。

  • 如果在完成该方案期间或完成该方案后 6 个月内发生疾病复发，则在新辅助或辅助环境中接受的先前细胞毒性方案将被视为先前的细胞毒性方案。
• 在无法治愈、不可切除的局部晚期或转移性环境中，受试者在接受至少 1 种既往标准细胞毒性治疗方案期间或之后因毒性进展、复发或停药，并且未在局部晚期或转移性情况下接受 > 2 种既往细胞毒疗法环境。 内分泌治疗没有限制。 聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂不算作细胞毒性疗法。
• 受试者在接受内分泌治疗期间或之后或接受细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂的激素导向治疗期间或之后因毒性而进展、复发或停药。 不需要预先使用 CDK 抑制剂治疗。

队列 2：三阴性乳腺癌 (TNBC)

• 受试者在接受最后一次治疗时或之后有放射学进展的证据。
• 受试者患有经组织学或细胞学证实的 TNBC；定义为明确的 TNBC 组织学（ER 阴性/PR 阴性/HER2 阴性）。 这是通过免疫组织化学 (IHC) 的 ER 和 PR 表达 < 1% 来定义的，对于 HER2，IHC 为 0 至 1+，或 IHC 为 2+ 且荧光原位杂交 (FISH) 阴性（未扩增）根据当前的 ASCO/CAP 指南。
• 受试者患有不适合根治性治疗的局部晚期或转移性疾病。

• 受试者必须在新辅助、辅助或不可治愈、局部晚期或转移性情况下接受过紫杉烷或蒽环类药物。

  • 如果在完成该方案期间或完成该方案后 6 个月内发生疾病复发，则在新辅助或辅助环境中接受的先前细胞毒性方案将被视为先前的细胞毒性方案。
• 在无法治愈、不可切除的局部晚期或转移性环境中，受试者在接受至少 1 种既往标准细胞毒性治疗方案期间或之后因毒性进展、复发或停药，并且未在局部晚期或转移性情况下接受 > 2 种既往细胞毒疗法环境。 聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂不算作细胞毒性疗法。
• 根据受试者的肿瘤 PD-1 或​​ PD-L1 表达和局部治疗，受试者先前接受过抗程序​​性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 或抗程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 的治疗指南，并且由于毒性而进展或停止治疗，或治疗对受试者是禁忌的。

队列 3：鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)

• 受试者在接受最后一次治疗时或之后有放射学进展的证据。

• 受试者患有经组织学或细胞学证实的鳞状非小细胞肺癌。

  • 具有混合组织学 NSCLC 的受试者是合格的，前提是没有任何神经内分泌组织学成分。
  • 具有已知表皮生长因子受体 (EGFR)、间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、活性氧 (ROS)、BRAF 或其他可操作突变的受试者如果接受突变靶向治疗并且由于以下原因而进展、复发或停止治疗，则符合资格毒性。
• 受试者患有不适合根治性治疗的局部晚期或转移性疾病。

• 在局部晚期或转移性疾病的 1 种基于铂的标准护理方案后，受试者因毒性而进展、复发或停止治疗，并且在局部晚期或转移性疾病中未接受过 2 线以上的细胞毒性抗癌治疗。

  1. 先前在辅助或新辅助环境中或作为伴随放化疗的一部分接受铂类标准护理方案的治愈性意向治疗的局部晚期疾病受试者如果在完成后 6 个月内进展或复发，则符合条件。
  2. 如果在最初的铂类方案后没有进展，则维持治疗不构成新的化疗方案。
  3. 如果在初始治疗期间未发生任何进展，则在基于铂的治疗期间更换化疗药物以控制毒性不构成新的化疗方案。
• 根据受试者的肿瘤 PD-1 或​​ PD-L1 表达和当地治疗指南，受试者先前接受过抗程序​​性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 或抗程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 的治疗并且由于毒性已经进展、复发或停止治疗，或治疗对受试者是禁忌的。

队列 4：非鳞状非小细胞肺癌

• 受试者在接受最后一次治疗时或之后有放射学进展的证据。

• 受试者患有经组织学或细胞学证实的非鳞状非小细胞肺癌。

  • 具有混合组织学 NSCLC 的受试者是合格的，前提是没有任何神经内分泌组织学成分。
  • 具有已知 EGFR、ALK、ROS、BRAF 或其他可操作突变的受试者如果接受突变靶向治疗并且进展、复发或因毒性停止治疗，则符合资格。
• 受试者患有不适合根治性治疗的局部晚期或转移性疾病。

• 在局部晚期或转移性疾病的 1 种基于铂的标准护理方案后，受试者因毒性而进展、复发或停止治疗，并且在局部晚期或转移性疾病中未接受过 2 线以上的细胞毒性抗癌治疗。

  1. 先前在辅助或新辅助环境中或作为伴随放化疗的一部分接受铂类标准护理方案的治愈性意向治疗的局部晚期疾病受试者如果在完成后 6 个月内进展或复发，则符合条件。
  2. 如果在最初的铂类方案后没有进展，则维持治疗不构成新的化疗方案。
  3. 如果在初始治疗期间未发生任何进展，则在以铂为基础的治疗期间更换化疗药物以控制毒性不构成新的化疗方案。
• 受试者已根据受试者的肿瘤 PD-1 或​​ PD-L1 表达和当地治疗指南接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗，并且由于毒性而进展、复发或停止治疗，或者治疗是禁忌的主题。

队列 5：头颈癌

• 受试者在接受最后一次治疗时或之后有放射学进展的证据。

• 受试者患有经组织学或细胞学证实的头颈癌。

  • 原发肿瘤部位必须起源于口腔、口咽、下咽和喉部；鼻咽部肿瘤除外。 唾液腺肿瘤和/或腮腺肿瘤不符合队列 5 的条件。
• 受试者患有不适合根治性治疗的局部晚期或转移性疾病。

• 在局部晚期或转移性疾病的 1 种基于铂的标准护理方案后，受试者因毒性而进展、复发或停止治疗，并且在局部晚期或转移性疾病中未接受过 2 线以上的细胞毒性抗癌治疗。

  • 先前在辅助或新辅助环境中或作为伴随放化疗的一部分接受铂类标准护理方案的治愈性意向治疗的局部晚期疾病受试者如果在完成后 6 个月内进展或复发，则符合条件。
• 受试者已根据受试者的肿瘤 PD-1 或​​ PD-L1 表达和当地治疗指南接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗，并且由于毒性而进展、复发或停止治疗，或者治疗是禁忌的主题。

第 6、7 和 8 组：胃或胃食管交界处 (GEJ) 或食管腺癌

• 受试者在接受最后一次治疗时或之后有放射学进展的证据。
• 受试者患有经组织学或细胞学证实的胃癌、GEJ 癌或食管癌。
• 受试者患有不适合根治性治疗的局部晚期或转移性疾病。

• 在局部晚期或转移性疾病的 1 种基于铂的标准护理方案后，受试者因毒性而进展、复发或停药，并且在局部晚期或转移性疾病中未接受过 2 线以上的细胞毒性抗癌治疗。

  • 如果在完成后 ≤ 6 个月内复发或进展，新辅助或辅助细胞毒性方案将被视为先前的方案。
• 如果已知患有 HER2 阳性癌症，则受试者必须接受过 HER2 定向治疗。
• 受试者已根据受试者的肿瘤 PD-1 或​​ PD-L1 表达和当地治疗指南接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗，并且由于毒性而进展、复发或停止治疗，或者治疗是禁忌的主题。

排除标准：

• 受试者已有 ≥ 2 级的感觉或运动神经病变。

• 对象有活跃的中枢神经系统 (CNS) 转移。 如果满足以下所有条件，则允许接受过 CNS 转移治疗的受试者参加研究：

  • CNS 转移在筛选前已经临床稳定 ≥ 6 周
  • 如果需要对 CNS 转移进行类固醇治疗，受试者接受稳定剂量≤ 20 mg/天的强的松或等效剂量≥ 2 周
  • 基线成像扫描显示没有新的或扩大的脑转移的证据
  • 受试者没有软脑膜疾病
• 受试者具有与先前治疗（包括全身治疗、放疗或手术）相关的持续临床显着毒性（2 级或更高级别，脱发除外）。
• 患有持续 ≥ 3 级免疫治疗相关甲状腺功能减退症或全垂体功能减退症的受试者被排除在外。 患有正在进行的免疫治疗相关结肠炎、葡萄膜炎、心肌炎或肺炎的受试者，或患有需要高剂量类固醇（> 20 mg/天泼尼松或等效物）的其他免疫治疗相关 AE 的受试者被排除在外。 患有 ≤ 2 级免疫治疗相关性甲状腺功能减退症或全垂体功能减退症的受试者，如果维持/控制稳定剂量的激素替代疗法（如果有指征），则可以入组。
• 受试者在接受首次研究治疗之前 3 个月内有未控制的糖尿病病史。 不受控制的糖尿病（首次给药前 3 个月内）定义为血红蛋白 A1c (HbA1c) ≥ 8% 或 HbA1c 在 7% 和 < 8% 之间，伴有相关的糖尿病症状（多尿或多饮），没有另外解释。 筛选期间的最低 HbA1c 将用于确定资格。
• 受试者之前接受过 enfortumab vedotin 或其他基于单甲基 auristatin E (MMAE) 的抗体药物偶联物 (ADC) 治疗。
• 受试者在首次服用研究药物前 3 年内诊断出第二次恶性肿瘤，或先前诊断出的恶性肿瘤有任何残留疾病的证据。 患有非黑色素瘤皮肤癌、以治愈为目的进行治疗但无进展证据的局部前列腺癌、低风险或极低风险（根据标准指南）处于主动监测/观察等待但无治疗意图的局部前列腺癌或癌的受试者允许任何类型的原位切除（如果进行了完全切除）。
• 在研究治疗的首剂给药时，受试者目前正在接受针对病毒、细菌或真菌感染的全身抗微生物治疗。 允许常规抗菌预防。
• 受试者患有已知的活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或活动性丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒 [HCV] RNA [定性]）。
• 受试者已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（HIV 1 或 2）。
• 在第一次给药前 6 个月内，受试者有符合纽约心脏协会 III-IV 级的脑血管事件（中风或短暂性脑缺血发作）、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或心脏症状（包括充血性心力衰竭）的病史研究药物。
• 受试者在研究药物首次给药前 4 周内接受过大手术。
• 受试者接受过放疗、化疗、生物制剂、研究药物和/或免疫疗法的抗肿瘤治疗，但在研究药物首次给药前 2 周未完成。
• 受试者已知对 enfortumab vedotin 或 enfortumab vedotin 药物制剂中包含的任何赋形剂（包括组氨酸、海藻糖二水合物和聚山梨醇酯 20）过敏或受试者已知对中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物过敏。
• 受试者患有已知的活动性角膜炎或角膜溃疡。 如果疾病得到充分治疗，则允许患有浅表点状角膜炎的受试者。
• 受试者有任何使受试者不适合参与研究的情况。