Un estudio para evaluar enfortumab vedotin en sujetos con tumores sólidos malignos metastásicos o localmente avanzados previamente tratados (EV-202)

Criterios de inclusión:

• El sujeto se considera adulto de acuerdo con la normativa local en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
• El sujeto tiene una enfermedad medible por RECIST Versión 1.1.
• El sujeto tiene tejido tumoral de archivo accesible desde el tumor primario o un sitio metastásico, cuya fuente y disponibilidad se confirmaron antes del tratamiento del estudio. Si no hay tejido tumoral de archivo disponible, se realizará una biopsia al sujeto para obtener tejido tumoral antes del tratamiento del estudio. Si el sujeto no puede someterse a una biopsia debido a problemas de seguridad, la inscripción en el estudio debe discutirse con el monitor médico.
• El sujeto tiene un estado funcional ECOG de 0 o 1.

• El sujeto tiene los siguientes datos de laboratorio de referencia. Si un sujeto ha recibido una transfusión de sangre reciente, las pruebas de hematología deben obtenerse ≥ 28 días después de cualquier transfusión de sangre.

  • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 10^9/L
  • recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L
  • hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior de lo normal (LSN) o ≤ 3 × LSN para sujetos con enfermedad de Gilbert
  • aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min según lo estimado según los estándares institucionales o según lo medido por la recolección de orina de 24 horas (también se puede usar la tasa de filtración glomerular [TFG] en lugar de CrCl).
  • alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN
• El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras recibe el tratamiento del presente estudio.
• Existen requisitos anticonceptivos adicionales para sujetos masculinos y femeninos.

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad:

• Evidencia de progresión durante o después del último régimen recibido.
• Enfermedad localmente avanzada o metastásica que no es susceptible de tratamiento con intención curativa.

Cohorte 1: cáncer de mama HR+/HER2-

• El sujeto tiene evidencia de progresión radiográfica en o después del último régimen recibido.
• El sujeto tiene cáncer de mama HR+/HER2- (receptor de estrógeno [ER] positivo y/o receptor de progesterona [PR] positivo y HER2 negativo) confirmado histológica o citológicamente y no se considera candidato para terapia hormonal adicional. El sujeto se considerará HR+ si las biopsias muestran ≥ 1% de expresión de ER o PR según las pautas actuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO/CAP).
• El sujeto tiene una enfermedad localmente avanzada o metastásica que no es susceptible de tratamiento con intención curativa.

• El sujeto debe haber recibido un taxano o una antraciclina en el entorno neoadyuvante, adyuvante o incurable, localmente avanzado o metastásico.

  • El régimen citotóxico previo recibido en el entorno neoadyuvante o adyuvante contará como un régimen citotóxico previo si la enfermedad reapareció durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del régimen.
• El sujeto ha progresado, recaído o interrumpido por toxicidad durante o después de al menos 1 régimen citotóxico estándar de atención anterior en el entorno metastásico o localmente avanzado irresecable incurable, y no ha recibido > 2 líneas previas de terapia citotóxica en el entorno metastásico o localmente avanzado entorno. No se aplica ningún límite a las terapias endocrinas. Los inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP) no cuentan como una línea de terapia citotóxica.
• El sujeto progresó, recayó o suspendió por toxicidad durante o después de recibir terapia endocrina o con terapia dirigida hormonalmente con inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (CDK). No se requiere terapia previa con inhibidores de CDK.

Cohorte 2: cáncer de mama triple negativo (TNBC)

• El sujeto tiene evidencia de progresión radiográfica en o después del último régimen recibido.
• El sujeto tiene TNBC confirmado histológica o citológicamente; definido como histología inequívoca de TNBC (ER-negativo/PR-negativo/HER2-negativo). Esto se define por < 1% de expresión de ER y PR por inmunohistoquímica (IHC), y que son, para HER2, 0 a 1+ por IHC, o IHC 2+ e hibridación in situ con fluorescencia (FISH) negativa (no amplificada) según las pautas actuales de ASCO/CAP.
• El sujeto tiene una enfermedad localmente avanzada o metastásica que no es susceptible de tratamiento con intención curativa.

• El sujeto debe haber recibido un taxano o una antraciclina en el entorno neoadyuvante, adyuvante o incurable, localmente avanzado o metastásico.

  • El régimen citotóxico previo recibido en el entorno neoadyuvante o adyuvante contará como un régimen citotóxico previo si la enfermedad reapareció durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del régimen.
• El sujeto ha progresado, recaído o interrumpido por toxicidad durante o después de al menos 1 régimen citotóxico estándar de atención anterior en el entorno metastásico o localmente avanzado irresecable incurable, y no ha recibido > 2 líneas previas de terapia citotóxica en el entorno metastásico o localmente avanzado entorno. Los inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP) no cuentan como una línea de terapia citotóxica.
• El sujeto ha recibido terapia previa con una proteína de muerte celular antiprogramada 1 (PD-1) o un ligando de muerte celular antiprogramada 1 (PD-L1) según la expresión de PD-1 o PD-L1 tumoral del sujeto y el tratamiento local. y ha progresado o interrumpido el tratamiento debido a toxicidad, o la terapia está contraindicada para el sujeto.

Cohorte 3: cáncer de pulmón de células no pequeñas escamosas (NSCLC)

• El sujeto tiene evidencia de progresión radiográfica en o después del último régimen recibido.

• El sujeto tiene NSCLC escamoso confirmado histológica o citológicamente.

  • Los sujetos con NSCLC de histología mixta son elegibles siempre que no haya ningún componente de histología neuroendocrina.
  • Los sujetos con receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), quinasa de linfoma anaplásico (ALK), especies reactivas de oxígeno (ROS), BRAF u otras mutaciones procesables son elegibles si reciben tratamiento con terapia dirigida a mutaciones y han progresado, recaído o interrumpido el tratamiento debido a toxicidad.
• El sujeto tiene una enfermedad localmente avanzada o metastásica que no es susceptible de tratamiento con intención curativa.

• El sujeto progresó, recayó o interrumpió el tratamiento debido a la toxicidad después de 1 régimen de atención estándar basado en platino para la enfermedad metastásica o localmente avanzada, y no ha recibido más de 2 líneas previas de terapia anticancerígena citotóxica en el entorno metastásico o localmente avanzado.

  1. Los sujetos con enfermedad localmente avanzada que recibieron previamente un tratamiento con intención curativa con un régimen de atención estándar basado en platino en el entorno adyuvante o neoadyuvante o como parte de la quimiorradioterapia concomitante son elegibles si han progresado o recaído dentro de los 6 meses posteriores a la finalización.
  2. La terapia de mantenimiento no constituye un nuevo régimen de quimioterapia siempre que no haya progresión después del régimen inicial basado en platino.
  3. Cambiar los agentes quimioterapéuticos durante el tratamiento a base de platino para el control de las toxicidades no constituye un nuevo régimen de quimioterapia siempre que no haya ocurrido progresión durante la terapia inicial.
• El sujeto ha recibido terapia previa con una proteína de muerte celular antiprogramada 1 (PD-1) o un ligando de muerte celular antiprogramada 1 (PD-L1) en función de la expresión de PD-1 o PD-L1 tumoral del sujeto y las pautas de tratamiento local. y ha progresado, recaído o interrumpido el tratamiento debido a toxicidad, o la terapia está contraindicada para el sujeto.

Cohorte 4: cáncer de pulmón no microcítico no escamoso

• El sujeto tiene evidencia de progresión radiográfica en o después del último régimen recibido.

• El sujeto tiene NSCLC no escamoso confirmado histológica o citológicamente.

  • Los sujetos con NSCLC de histología mixta son elegibles siempre que no haya ningún componente de histología neuroendocrina.
  • Los sujetos con EGFR, ALK, ROS, BRAF u otras mutaciones procesables conocidas son elegibles si se tratan con terapia dirigida a la mutación y han progresado, recaído o interrumpido el tratamiento debido a la toxicidad.
• El sujeto tiene una enfermedad localmente avanzada o metastásica que no es susceptible de tratamiento con intención curativa.

• El sujeto progresó, recayó o interrumpió el tratamiento debido a la toxicidad después de 1 régimen de atención estándar basado en platino para la enfermedad metastásica o localmente avanzada, y no ha recibido más de 2 líneas previas de terapia anticancerígena citotóxica en el entorno metastásico o localmente avanzado.

  1. Los sujetos con enfermedad localmente avanzada que recibieron previamente un tratamiento con intención curativa con un régimen de atención estándar basado en platino en el entorno adyuvante o neoadyuvante o como parte de la quimiorradioterapia concomitante son elegibles si han progresado o recaído dentro de los 6 meses posteriores a la finalización.
  2. La terapia de mantenimiento no constituye un nuevo régimen de quimioterapia siempre que no haya progresión después del régimen inicial basado en platino.
  3. Cambiar los agentes quimioterapéuticos durante el tratamiento a base de platino para el control de las toxicidades no constituye un nuevo régimen de quimioterapia, siempre que no haya habido progresión durante el tratamiento inicial.
• El sujeto ha recibido terapia previa con un anti-PD-1 o anti-PD-L1 según la expresión de PD-1 o PD-L1 del tumor del sujeto y las pautas de tratamiento locales y ha progresado, recaído o interrumpido el tratamiento debido a toxicidad, o la terapia es contraindicado para el sujeto.

Cohorte 5: cáncer de cabeza y cuello

• El sujeto tiene evidencia de progresión radiográfica en o después del último régimen recibido.

• El sujeto tiene cáncer de cabeza y cuello confirmado histológica o citológicamente.

  • El sitio del tumor primario debe surgir de la cavidad oral, la orofaringe, la hipofaringe y la laringe; Se excluyen los tumores que surgen de la nasofaringe. Los tumores de las glándulas salivales y/o los tumores de las glándulas parótidas no son elegibles para la cohorte 5.
• El sujeto tiene una enfermedad localmente avanzada o metastásica que no es susceptible de tratamiento con intención curativa.

• El sujeto progresó, recayó o interrumpió el tratamiento debido a la toxicidad después de 1 régimen de atención estándar basado en platino para la enfermedad metastásica o localmente avanzada, y no ha recibido más de 2 líneas previas de terapia anticancerígena citotóxica en el entorno metastásico o localmente avanzado.

  • Los sujetos con enfermedad localmente avanzada que recibieron previamente un tratamiento con intención curativa con un régimen estándar de atención basado en platino en el entorno adyuvante o neoadyuvante o como parte de la quimiorradioterapia concomitante son elegibles si han progresado o recaído dentro de los 6 meses posteriores a la finalización.
• El sujeto ha recibido terapia previa con un anti-PD-1 o anti-PD-L1 según la expresión de PD-1 o PD-L1 del tumor del sujeto y las pautas de tratamiento locales y ha progresado, recaído o interrumpido el tratamiento debido a toxicidad, o la terapia es contraindicado para el sujeto.

Cohortes 6, 7 y 8: unión gástrica o gastroesofágica (UGE) o adenocarcinoma esofágico

• El sujeto tiene evidencia de progresión radiográfica en o después del último régimen recibido.
• El sujeto tiene cáncer gástrico, de la UGE o esofágico confirmado histológica o citológicamente.
• El sujeto tiene una enfermedad localmente avanzada o metastásica que no es susceptible de tratamiento con intención curativa.

• El sujeto progresó, recayó o suspendió debido a la toxicidad después de 1 régimen de atención estándar basado en platino para la enfermedad localmente avanzada o metastásica, y no ha recibido > 2 líneas previas de terapia anticancerígena citotóxica en el entorno localmente avanzado o metastásico.

  • Los regímenes citotóxicos neoadyuvantes o adyuvantes contarán como un régimen previo si recayó o progresó ≤ 6 meses después de finalizar.
• El sujeto debe haber recibido una terapia dirigida a HER2 si se sabe que tiene cáncer HER2 positivo.
• El sujeto ha recibido terapia previa con un anti-PD-1 o anti-PD-L1 según la expresión de PD-1 o PD-L1 del tumor del sujeto y las pautas de tratamiento locales y ha progresado, recaído o interrumpido el tratamiento debido a toxicidad, o la terapia es contraindicado para el sujeto.

Criterio de exclusión:

• El sujeto tiene neuropatía sensorial o motora preexistente Grado ≥ 2.

• El sujeto tiene metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC). Los sujetos con metástasis del SNC tratadas pueden participar en el estudio si se cumple todo lo siguiente:

  • Las metástasis del SNC han sido clínicamente estables durante ≥ 6 semanas antes de la selección
  • Si requiere tratamiento con esteroides para metástasis en el SNC, el sujeto recibe una dosis estable ≤ 20 mg/día de prednisona o equivalente durante ≥ 2 semanas
  • Las exploraciones de imágenes de referencia no muestran evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas
  • El sujeto no tiene enfermedad leptomeníngea
• El sujeto tiene toxicidad clínicamente significativa en curso (Grado 2 o superior con la excepción de la alopecia) asociada con un tratamiento previo (que incluye terapia sistémica, radioterapia o cirugía).
• Se excluyen los sujetos con hipotiroidismo o panhipopituitarismo relacionado con la inmunoterapia de grado ≥ 3 en curso. Se excluyen los sujetos con colitis, uveítis, miocarditis o neumonitis en curso relacionada con la inmunoterapia, o sujetos con otros AA relacionados con la inmunoterapia que requieren dosis altas de esteroides (> 20 mg/día de prednisona o equivalente). Los sujetos con hipotiroidismo o panhipopituitarismo relacionados con la inmunoterapia de grado ≤ 2 pueden inscribirse cuando estén bien mantenidos/controlados con una dosis estable de terapia de reemplazo hormonal (si está indicado).
• El sujeto tiene antecedentes de diabetes mellitus no controlada en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La diabetes no controlada (dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis) se define como hemoglobina A1c (HbA1c) ≥ 8% o HbA1c entre 7 y < 8% con síntomas de diabetes asociados (poliuria o polidipsia) que no se explican de otra manera. Se utilizará la HbA1c más baja durante el período de selección para determinar la elegibilidad.
• El sujeto tiene tratamiento previo con enfortumab vedotin u otros conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) basados ​​en monometil auristatina E (MMAE).
• El sujeto tiene una segunda neoplasia maligna diagnosticada dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna previamente diagnosticada. Sujetos con cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa sin evidencia de progresión, cáncer de próstata localizado de bajo o muy bajo riesgo (según las pautas estándar) bajo vigilancia activa/espera vigilante sin intención de tratar o carcinoma in situ de cualquier tipo (si se realizó resección completa) están permitidos.
• El sujeto está recibiendo actualmente un tratamiento antimicrobiano sistémico para una infección viral, bacteriana o fúngica en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.
• El sujeto tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C activa (p. ej., se detecta ARN [cualitativo] del virus de la hepatitis C [HCV]).
• El sujeto tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (VIH 1 o 2).
• El sujeto tiene antecedentes documentados de un evento vascular cerebral (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio), angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos (incluida insuficiencia cardíaca congestiva) compatibles con la clase III-IV de la New York Heart Association en los 6 meses anteriores a la primera dosis de fármaco de estudio.
• El sujeto se somete a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto recibió radioterapia, quimioterapia, productos biológicos, agentes en investigación y/o tratamiento antitumoral con inmunoterapia que no se completó 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto tiene hipersensibilidad conocida al enfortumab vedotin o a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco de enfortumab vedotin (incluyendo histidina, trehalosa dihidrato y polisorbato 20) O el sujeto tiene hipersensibilidad conocida al biofarmacéutico producido en células de ovario de hámster chino.
• El sujeto tiene queratitis activa conocida o ulceraciones corneales. Se permiten sujetos con queratitis punteada superficial si el trastorno se trata adecuadamente.
• El sujeto tiene alguna condición que hace que el sujeto no sea apto para participar en el estudio.