Cemiplimab bei Hochrisiko- oder lokal fortgeschrittenem Hormonrezeptor-positivem HER2-negativem oder dreifach negativem Brustkrebs (CemiHALT)

Einschlusskriterien:

1. Pathologisch gesicherte Diagnose von invasivem Brustkrebs, cT1-T3, cN0-N3, cM0, HR+ (ER+ und/oder PR+) HER2-negativem oder HR- (ER- und PR-) HER2-negativem/dreifach negativem Brustkrebs.
2. Tumore mit positiver PD-L1- und/oder PD-L1-Proteinexpression. Positivität ist definiert als PD-L1- und/oder PD-L2-Expression von ≥ 1 % der Immunzellen im Stroma oder in Krebszellen.
3. Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positiver Tumor definiert ≥1 % positiv färbende Zellen durch Immunhistochemie gemäß den aktuellen Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP).
4. HER2/neu muss gemäß den aktuellen ASCO (American Society of Clinical Oncology)/CAP-Richtlinien laut Immunhistochemie (IHC), definiert als IHC 0 oder 1+, oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder anderen ISH-Methoden mit einem Verhältnis von < 2 negativ sein .
5. Kandidat für eine neoadjuvante Chemotherapie aufgrund ihres klinischen Stadiums oder Subtyps von Brustkrebs, wie vom behandelnden Arzt entschieden.
6. Die Brustbildgebung mit Mammographie und/oder Ultraschall und/oder MRT entspricht dem Behandlungsstandard für die Diagnose, aber mindestens eine Bildgebungsmodalität muss innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung abgeschlossen sein.
7. Systemische Bildgebung mit CT-Scan, Knochenscan, Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan oder MRT, falls klinisch indiziert, nach Ermessen des behandelnden Arztes.
8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ Untergrenze des Normalwerts (gemäß institutionellem Normalwert), bestimmt durch Echokardiogramm oder nuklearmedizinischen Scan innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung.
9. Der Patient muss weiblich sein.
10. Alter ≥18 Jahre.
11. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2.
12. Der Patient muss vor Studieneintritt eine studienspezifische Einverständniserklärung abgeben.
13. Patientinnen mit kontralateralem Brustkrebs in der Vorgeschichte werden als förderfähig erachtet, wenn sie alle Behandlungen (einschließlich endokriner Therapie) mehr als zwei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen haben.
14. Die Patientinnen dürfen keine vorherige Behandlung gegen diesen Brustkrebs oder eine bösartige Erkrankung erhalten haben, die innerhalb der letzten zwei Jahre diagnostiziert oder behandelt wurde, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und kontralateralem Brustkrebs, wie oben beschrieben.
15. Patientinnen mit beidseitigem Brustkrebs sind ebenfalls förderfähig, sofern HER2-Negativität sowohl bei rechtem als auch linkem Brustkrebs dokumentiert ist und die Patientin vom behandelnden Arzt als Kandidat für eine neoadjuvante Chemotherapie angesehen wird.
16. Patienten mit multizentrischer oder multifokaler Erkrankung sind geeignet, wenn sie ein Kandidat für eine neoadjuvante Chemotherapie sind.

17. Patienten müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

    • Postmenopausal für mindestens ein Jahr vor dem Screening-Besuch, oder
    • Chirurgisch steril, bzw
    • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Kalendertagen vor der Registrierung für Frauen im gebärfähigen Alter
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlungsdauer und mindestens 6 Monate nach der letzten Chemotherapiedosis mindestens zwei geeignete Verhütungsmethoden anwenden. Beispiele für Verhütungsmittel sind Barrieremethoden, Intrauterinpessare (IUPs) mit Hormonen oder Kupfer, orale Kontrazeptiva und Abstinenz. Hormonelle Methoden dürfen nicht von Patientinnen mit HR+ Brustkrebs angewendet werden.

18. Angemessene Organfunktion mit Ausgangslaborwerten.

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL
    • Hämoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL
    • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Serumbilirubin innerhalb von ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen das direkte Bilirubin im normalen Bereich liegen sollte.
    • Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min
    • International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Dies gilt für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten. Patienten unter therapeutischer Antikoagulation sollten eine stabile Dosis erhalten.
    • Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) ≤ institutioneller ULN

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit klinisch oder pathologisch nachgewiesener Metastasierung.
2. HER2-positive Krankheit, bestimmt entweder durch ISH oder 3+ auf IHC.
3. Synchrone Nicht-Mammakarzinome (Ausnahmen sind nicht-melanomatöser Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses).
4. Rein nicht-invasiver Brustkrebs (d. h. duktales Karzinom in situ, lobuläres Karzinom in situ) ohne gleichzeitigen invasiven Brustkrebs
5. Männer mit Brustkrebs. Brustkrebs bei Männern ist ein seltenes Ereignis.
6. Medizinische, psychiatrische oder andere Bedingungen, die den Patienten daran hindern würden, die Protokolltherapie zu erhalten oder eine Einverständniserklärung abzugeben.
7. Schwangere oder stillende Frauen sind nicht förderfähig.
8. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen nach Registrierung. Vorherige Behandlung mit einer Immuntherapie oder Chemotherapie für diesen Brustkrebs.
9. Aktuelle periphere Neuropathie Grad ≥ 2 (gemäß NCI CTCAE v. 5.0).
10. Kardiopulmonale Dysfunktion, definiert als: Unzureichend kontrollierte Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder schwere Herzrhythmusstörungen, die nicht durch geeignete Medikamente kontrolliert werden.
11. Aktive Hepatitis B, definiert als positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Patienten mit einem negativen HBsAg-Test und einem positiven Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [anti -HBc]-Antikörpertest) sind förderfähig. Wenn der HBV-DNA-Test positiv ist, ist der Patient nicht für die Studienteilnahme geeignet. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
12. Positiver HIV-Test.
13. Vorgeschichte von symptomatischer CHF⎯Grad ≥ 3 gemäß NCI CTCAE v5.0 oder New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ II.

14. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, autoimmune Myositis, autoimmune Hepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose , Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

    • Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte unter stabiler Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons können für diese Studie in Frage kommen.
    • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus mit stabiler Insulinbehandlung sind für diese Studie geeignet.
    • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis) sind geeignet, vorausgesetzt, die Krankheit hat keine systemischen Manifestationen und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat). 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
15. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt oder voraussichtlicher Bedarf für systemische immunsuppressive Medikamente während der Studie. Patienten, die innerhalb der 7 Tage vor Studienbeginn akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente erhalten haben, die ≤ 10 mg Prednison entsprechen (kleine Dosis Dexamethason gegen Übelkeit, Kurzbehandlung bei Infektionen der oberen Atemwege usw.), können in die aufgenommen werden lernen.