Cemiplimab nel carcinoma mammario ad alto rischio o localmente avanzato positivo al recettore ormonale HER2 negativo o triplo negativo (CemiHALT)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi patologicamente comprovata di carcinoma mammario invasivo, cT1-T3, cN0-N3, cM0, carcinoma mammario HR+ (ER+ e/o PR+) HER2 negativo o HR- (ER- e PR-) HER2 negativo/triplo negativo.
2. Tumori con espressione positiva della proteina PD-L1 e/o PD-L1. La positività è definita come espressione di PD-L1 e/o PD-L2 di ≥ 1% delle cellule immunitarie all'interno dello stroma o nelle cellule tumorali.
3. Tumore positivo per i recettori degli estrogeni e/o del progesterone definito ≥1% di cellule con colorazione positiva mediante immunoistochimica, secondo le attuali linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP).
4. HER2/neu deve essere negativo mediante immunoistochimica (IHC) definito come IHC 0 o 1+ o ibridazione fluorescente in situ (FISH) o altri metodi ISH con un rapporto < 2 secondo le attuali linee guida ASCO (American Society of Clinical Oncology)/CAP .
5. Candidato alla chemioterapia neoadiuvante a causa del loro stadio clinico o sottotipo di carcinoma mammario come deciso dal medico curante.
6. L'imaging del seno con mammografia e/o ecografia e/o risonanza magnetica è per standard di cura per la diagnosi, ma almeno una modalità di imaging deve essere completata entro 30 giorni dalla registrazione.
7. Imaging sistemico con TAC, scintigrafia ossea, tomografia a emissione di positroni (PET) o risonanza magnetica se clinicamente indicato a discrezione del medico curante.
8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ limite inferiore della norma (per normale istituzionale) determinato mediante ecocardiogramma o scansione di medicina nucleare entro 30 giorni dalla registrazione.
9. Il paziente deve essere di sesso femminile.
10. Età ≥18 anni.
11. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.
12. Il paziente deve fornire il consenso informato specifico dello studio prima dell'ingresso nello studio.
13. I pazienti con una precedente storia di carcinoma mammario controlaterale saranno considerati idonei, se hanno completato tutto il trattamento (inclusa la terapia endocrina) più di due anni prima della registrazione.
14. Le pazienti non devono essere state sottoposte a precedente trattamento per questo carcinoma mammario o per qualsiasi tumore maligno diagnosticato o trattato negli ultimi due anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanomatoso, del carcinoma in situ della cervice e del carcinoma mammario controlaterale, come sopra descritto.
15. Sono ammissibili anche le pazienti con carcinoma mammario bilaterale a condizione che la negatività HER2 sia documentata sia sul carcinoma mammario destro che sinistro e la paziente sia ritenuta candidata alla chemioterapia neoadiuvante dal medico curante.
16. I pazienti con malattia multicentrica o multifocale sono eleggibili se sono candidati alla chemioterapia neoadiuvante.

17. I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti requisiti:

    • Postmenopausa da almeno un anno prima della visita di screening, o
    • Chirurgicamente sterile, o
    • Se sono in età fertile, test di gravidanza negativo entro 14 giorni di calendario prima della registrazione per le donne in età fertile
    • Le donne in età fertile devono utilizzare almeno due metodi contraccettivi adeguati durante il periodo di trattamento e almeno 6 mesi dall'ultima dose di chemioterapia. Esempi di contraccettivi includono metodi di barriera, dispositivi intrauterini (IUD) ormonali o di rame, pillole contraccettive orali e astinenza. I metodi ormonali non devono essere utilizzati da pazienti con carcinoma mammario HR+.

18. Funzione organica adeguata con valori di laboratorio di base.

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/µL
    • Emoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/µL
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
    • Bilirubina sierica entro ≤ 1,5 x ULN ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert per i quali la bilirubina diretta deve rientrare nell'intervallo normale.
    • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Questo vale per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici. I pazienti in terapia anticoagulante devono assumere una dose stabile.
    • Ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤ ULN istituzionale

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con malattia metastatica clinicamente o patologicamente provata.
2. Malattia HER2 positiva determinata da ISH o 3+ su IHC.
3. Tumore maligno non mammario sincrono (le eccezioni includono il cancro della pelle non melanomatoso, il carcinoma in situ della cervice).
4. Carcinoma mammario puramente non invasivo (cioè carcinoma duttale in situ, carcinoma lobulare in situ) senza alcun carcinoma mammario invasivo concomitante
5. Uomini con cancro al seno. Il cancro al seno maschile è un evento raro.
6. Condizioni mediche, psichiatriche o di altro tipo che impedirebbero al paziente di ricevere la terapia del protocollo o di fornire il consenso informato.
7. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee.
8. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni dalla registrazione. Precedente trattamento con qualsiasi immunoterapia o chemioterapia per questo tumore al seno.
9. Neuropatia periferica di grado attuale ≥ 2 (secondo NCI CTCAE v. 5.0).
10. Disfunzione cardiopolmonare definita come: angina non adeguatamente controllata, insufficienza cardiaca o grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci adeguati.
11. Epatite B attiva definita come antigene di superficie Hep B positivo (HBsAg) o epatite C. Pazienti con precedente infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un anticorpo positivo per l'antigene core dell'epatite B [antigene -HBc] test anticorpale) sono ammissibili. Se il test HBV DNA è positivo, il paziente non è idoneo per la partecipazione allo studio. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
12. Test positivo per l'HIV.
13. Storia di CHF⎯Grado sintomatico ≥ 3 per NCI CTCAE v5.0 o Classe New York Heart Association (NYHA) ≥ II.

14. Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite autoimmune, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla , vasculite o glomerulonefrite.

    • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo possono essere ammissibili a questo studio.
    • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile sono eleggibili per questo studio.
    • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad es. pazienti con artrite psoriasica) sono idonei, a condizione che la malattia non abbia manifestazioni sistemiche e richieda solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%).
15. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale (TNF)) entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio, o necessità anticipata di farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio. I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio equivalenti a ≤ 10 mg di prednisone nei 7 giorni precedenti l'ingresso nello studio (piccola dose di desametasone per nausea, breve corso per infezione del tratto respiratorio superiore ecc.) possono essere arruolati nel studio.