Kombinovaný ruxolitinib a enasidenib u pacientů s akcelerovaným/blastickým myeloproliferativním novotvarem nebo myelofibrózou v chronické fázi s mutací IDH2

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Subjektům musí být v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) ≥ 18 let.
• Porozumění a dobrovolné podepsání formuláře informovaného souhlasu schváleného IRB.

• Diagnóza:

  1. Myeloproliferativní novotvar akcelerované fáze (≥ 10 % blastů u PB nebo BM) nebo blastické fáze (≥ 20 % blastů u PB nebo BM) (s anamnézou předchozí myelofibrózy, polycythemia vera nebo esenciální trombocytémie)
  2. Dříve léčení pacienti s myelofibrózou s přetrvávajícím onemocněním nebo progresivním onemocněním (perzistentní nebo progresivní splenomegalie, leukocytóza, anémie nebo trombocytopenie) s onemocněním se středním rizikem 1 nebo vyšším podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) 2013 a 4–9 % cirkulujících blastů .
• Průkaz mutace IDH2.
• Počet krevních destiček > 75 000 x 109/l u pacientů s chronickou fází myelofibrózy.
• Předchozí léčba ruxolitinibem nebo enasidenibem je povolena, nikoli však kombinací ruxolitinibu a enasidenibu.
• Pacienti s chronickou fází myelofibrózy na ruxolitinibu musí užívat lék po dobu alespoň 3 měsíců a na stabilní dávce po dobu alespoň jednoho měsíce.
• Subjekty musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2. Status ECOG 3 bude povolen, pokud jej lze připsat MPN.
• Pacienti musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je prokázáno následujícím: a. Přímý bilirubin < 2,0 mg/dl, pokud není způsoben Gilbertovou chorobou nebo současným zvýšením přímého bilirubinu v souvislosti se stávajícím užíváním enasidenibu. b. Sérový kreatinin < 2,0 mg/dl. C. ALT a AST ≤ 3x horní hranice normy (pokud se transaminitidy nepovažují za související s MF).
• Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 50 mIU/ml během 10-14 dnů před zahájením léčby enasidenibem a musí se buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo začít DVĚ přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, alespoň 4 týdny předtím, než začne užívat enasidenib. FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy. Muži musí souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu se ženou v plodném věku, i když mají úspěšnou vazektomii. Všechny pacientky musí být minimálně každých 28 dní informovány o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu.
• Všichni účastníci studie musí být schopni polykat perorální léky.
• Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a všechny požadavky protokolu.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Použití jakéhokoli jiného standardního antineoplastického léku nebo růstového faktoru (např. anagrelid, G-CSF, lenalidomid, thalidomid klofarabin) kromě hydroxymočoviny nebo experimentálních léků, s výjimkou ruxolitinibu nebo enasidenibu, méně než 14 dní nebo 5 poločasů , podle toho, která doba je delší, před zahájením studijní terapie a/nebo nedostatkem zotavení ze všech toxicit (kromě alopecie) z předchozí terapie na stupeň 1 nebo lepší.

  A. Pacientům bude během studie povoleno dostávat hydroxymočovinu až po celkem 3 cykly kombinované terapie.

• Známá předchozí klinicky významná hypersenzitivní reakce na ruxolitinib nebo enasidenib.
• Předchozí léčba enasidenibem v kombinaci s ruxolitinibem.
• Současné užívání silných induktorů CYP3A4 (Rifampin, třezalka tečkovaná, karbamazepin, fenytoin) a/nebo následujících silných inhibitorů CYP3A4 (inhibitor proteázy obsahující HIV antiretrovirová léčiva, kobicistat, klarithromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon a telithromycin) jsou zakázány. Zakázány jsou také substráty CYP2C9, které mají úzké terapeutické rozmezí: fenytoin a warfarin.
• Jakýkoli vážný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo podepsat formulář informovaného souhlasu, které vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl zúčastnit studie, nebo které by zmařilo schopnost interpretovat data z studie.
• Kojící samice.
• Aktivní nekontrolované infekce.
• Pacienti s aktivní malignitou jiného typu, než je požadováno pro tuto studii, nejsou vhodní, s výjimkou aktuálně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu "in situ" děložního čípku nebo prsu. Do studie mohou být zařazeni pacienti s malignitami s indolentním chováním, jako je rakovina prostaty léčená ozařováním nebo chirurgickým zákrokem, pokud mají důvodné očekávání, že byli vyléčeni přijatou léčebnou modalitou.
• Subjekt má významné aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA); akutní koronární syndrom (ACS); a/nebo mrtvice; nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) získaného během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• QTc interval (Fridericiina korekce [QTcF]) > 450 ms

Veškerá kritéria pro zařazení a vyloučení budou přezkoumána zkoušejícím nebo kvalifikovaným zástupcem, aby se zajistilo, že se pacient kvalifikuje pro studii.