Gecombineerde ruxolitinib en enasidenib bij patiënten met versneld/blastisch myeloproliferatief neoplasma of chronische fase myelofibrose met een IDH2-mutatie

INSLUITINGSCRITERIA:

• Proefpersonen moeten ≥ 18 jaar zijn op het moment van ondertekening van het Informed Consent Form (ICF).
• Een IRB-goedgekeurd geïnformeerd toestemmingsformulier begrijpen en vrijwillig ondertekenen.

• Diagnose van:

  1. Versnelde fase (≥ 10% blasten in PB of BM) of blastenfase (≥ 20% blasten in PB of BM) myeloproliferatief neoplasma (met voorgeschiedenis van eerdere myelofibrose, polycythaemia vera of essentiële trombocytose)
  2. Eerder behandelde patiënten met myelofibrose met aanhoudende ziekte of progressieve ziekte (aanhoudende of progressieve splenomegalie, leukocytose, bloedarmoede of trombocytopenie) met middelmatig 1 of hoger risico volgens de criteria van de International Working Group (IWG) van 2013, en 4-9% circulerende blasten .
• Demonstratie van een IDH2-mutatie.
• Aantal bloedplaatjes > 75.000 x 109/l voor patiënten met myelofibrose in de chronische fase.
• Eerdere therapie met ruxolitinib of enasidenib is toegestaan, maar geen combinatie van ruxolitinib en enasidenib.
• Patiënten met myelofibrose in de chronische fase die ruxolitinib gebruiken, moeten het geneesmiddel gedurende ten minste 3 maanden gebruiken en gedurende ten minste één maand een stabiele dosis gebruiken.
• Proefpersonen moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 2 hebben. ECOG 3-status is toegestaan ​​indien toe te schrijven aan MPN.
• Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben, zoals blijkt uit het volgende: Direct bilirubine < 2,0 mg/dl, tenzij vanwege de ziekte van Gilbert of huidige verhogingen van direct bilirubine geassocieerd met bestaand gebruik van enasidenib. b. Serumcreatinine < 2,0 mg/dL. c. ALAT en ASAT ≤ 3x bovengrens van normaal (tenzij wordt aangenomen dat transaminitis verband houdt met MF).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben met een gevoeligheid van ten minste 50 mIU/ml binnen 10 - 14 dagen voorafgaand aan het starten met enasidenib en moeten zich ofwel committeren aan voortdurende onthouding van heteroseksuele gemeenschap of beginnen met TWEE aanvaardbare methoden van anticonceptie, een zeer effectieve methode en een aanvullende effectieve methode TEGELIJKERTIJD, ten minste 4 weken voordat ze begint met het innemen van enasidenib. FCBP moet ook instemmen met lopende zwangerschapstesten. Mannen moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een vrouw die zwanger kan worden, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan. Alle patiënten moeten ten minste om de 28 dagen worden voorgelicht over voorzorgsmaatregelen tijdens de zwangerschap en de risico's van blootstelling van de foetus.
• Alle studiedeelnemers moeten orale medicatie kunnen slikken.
• Mogelijkheid om zich te houden aan het studiebezoekschema en alle protocolvereisten.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Gebruik van een ander standaard antineoplastisch geneesmiddel of groeifactor (bijv. anagrelide, G-CSF, lenalidomide, thalidomide, clofarabine) behalve hydroxyurea of ​​experimentele geneesmiddelen, met uitzondering van ruxolitinib of enasidenib, minder dan 14 dagen of 5 halfwaardetijden , welke van de twee het langst is, voorafgaand aan het starten van de onderzoekstherapie en/of het uitblijven van herstel van alle toxiciteit (behalve alopecia) van eerdere therapie tot Graad 1 of beter.

  a. Patiënten mogen tijdens de studie hydroxyurea krijgen voor in totaal 3 cycli van gecombineerde therapie.

• Bekende eerdere klinisch relevante overgevoeligheidsreactie op ruxolitinib of enasidenib.
• Eerdere therapie met enasidenib in combinatie met ruxolitinib.
• Gelijktijdig gebruik van sterke inductoren van CYP3A4 (rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine, fenytoïne) en/of de volgende sterke remmers van CYP3A4 (proteaseremmer die hiv-antiretrovirale middelen bevat, cobicistat, claritromycine, itraconazol, ketoconazol, nefazodon en telitromycine) zijn verboden. Ook verboden zijn CYP2C9-substraatmedicijnen met een smal therapeutisch bereik: fenytoïne en warfarine.
• Elke ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon het formulier voor geïnformeerde toestemming niet kan ondertekenen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen of die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt studie.
• Zogende vrouwtjes.
• Actieve ongecontroleerde infecties.
• Patiënten met een actieve maligniteit van een ander type dan vereist voor deze studie komen niet in aanmerking, met uitzondering van momenteel behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom "in situ" van de cervix of borst. Patiënten met maligniteiten met indolent gedrag, zoals prostaatkanker die worden behandeld met bestraling of chirurgie, kunnen in het onderzoek worden opgenomen, zolang ze een redelijke verwachting hebben dat ze genezen zijn met de ontvangen behandelingsmodaliteit.
• Proefpersoon heeft significante actieve hartziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, waaronder New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen; acuut coronair syndroom (ACS); en/of beroerte; of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) scan verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• QTc-interval (Fridericia's correctie [QTcF]) > 450 ms

Alle opname- en uitsluitingscriteria zullen worden beoordeeld door de onderzoeker of een gekwalificeerde vertegenwoordiger om ervoor te zorgen dat de patiënt in aanmerking komt voor het onderzoek.