Комбинация руксолитиниба и эназидениба у пациентов с миелопролиферативным новообразованием в ускоренной/бластной фазе или миелофиброзом в хронической фазе с мутацией IDH2

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Субъектам должно быть ≥ 18 лет на момент подписания Формы информированного согласия (ICF).
• Понимание и добровольное подписание одобренной IRB формы информированного согласия.

• Диагностика:

  1. Миелопролиферативное новообразование в ускоренной фазе (≥ 10% бластов в ПБ или БМ) или в бластной фазе (≥ 20% бластов в ПБ или БМ) (с предшествующим миелофиброзом, истинной полицитемией или эссенциальной тромбоцитемией в анамнезе)
  2. Ранее леченные пациенты с миелофиброзом с персистирующим заболеванием или прогрессирующим заболеванием (стойкая или прогрессирующая спленомегалия, лейкоцитоз, анемия или тромбоцитопения) с заболеванием промежуточного-1 или более высокого риска в соответствии с критериями Международной рабочей группы (IWG) 2013 г. и 4-9% циркулирующих бластов .
• Демонстрация мутации IDH2.
• Количество тромбоцитов > 75 000 X 109/л у пациентов с миелофиброзом в хронической фазе.
• Допускается предшествующая терапия руксолитинибом или эназиденибом, но не комбинацией руксолитиниба и эназидениба.
• Пациенты с миелофиброзом в хронической фазе, принимающие руксолитиниб, должны принимать препарат не менее 3 месяцев и получать стабильную дозу не менее одного месяца.
• Субъекты должны иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2. Статус ECOG 3 будет разрешен, если он связан с MPN.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, о чем свидетельствует следующее: a. Прямой билирубин < 2,0 мг/дл, за исключением случаев, когда это связано с болезнью Жильбера или текущим повышением прямого билирубина, связанным с текущим применением эназидениба. б. Креатинин сыворотки < 2,0 мг/дл. в. АЛТ и АСТ ≤ 3-кратный верхний предел нормы (если не считается, что трансаминит связан с МФ).
• Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 50 мМЕ/мл в течение 10–14 дней до начала приема энасидена и должны либо продолжать воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов, либо начать ДВА приемлемых метода. противозачаточных средств, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 4 недели до того, как она начнет принимать энасидениб. FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность. Мужчины должны дать согласие на использование презерватива во время полового контакта с женщиной детородного возраста, даже если у них была успешная вазэктомия. Всех пациенток необходимо как минимум каждые 28 дней консультировать о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод.
• Все участники исследования должны иметь возможность проглатывать пероральные лекарства.
• Способность соблюдать график учебных визитов и все требования протокола.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Использование любого другого стандартного противоопухолевого препарата или фактора роста (например, анагрелид, Г-КСФ, леналидомид, талидомид, клофарабин), кроме гидроксимочевины или экспериментальных препаратов, за исключением руксолитиниба или эназидениба, менее 14 дней или 5 периодов полувыведения , в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемой терапии и/или отсутствия восстановления после всех токсических явлений (за исключением алопеции) от предыдущей терапии до степени 1 или выше.

  а. Пациентам будет разрешено получать гидроксимочевину во время исследования в общей сложности до 3 циклов комбинированной терапии.

• Известная предшествующая клинически значимая реакция гиперчувствительности на руксолитиниб или эназидениб.
• Предшествующая терапия эназиденибом в комбинации с руксолитинибом.
• Одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 (рифампин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин) и/или следующих сильных ингибиторов CYP3A4 (ингибитор протеазы, содержащий антиретровирусные препараты против ВИЧ, кобицистат, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон и телитромицин) запрещены. Также запрещены препараты-субстраты CYP2C9, имеющие узкий терапевтический диапазон: фенитоин и варфарин.
• Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые мешают субъекту подписать форму информированного согласия, подвергают субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании, или затрудняют интерпретацию данных из учиться.
• Кормящие самки.
• Активные неконтролируемые инфекции.
• Пациенты с активным злокачественным новообразованием другого типа, кроме требуемого для этого исследования, не подходят, за исключением базальноклеточного рака, плоскоклеточного рака кожи или рака «in situ» шейки матки или молочной железы. Пациенты со злокачественными новообразованиями с индолентным поведением, такими как рак предстательной железы, пролеченные лучевой или хирургической операцией, могут быть включены в исследование, если у них есть разумные ожидания, что они будут вылечены с помощью полученного метода лечения.
• Субъект имеет серьезное активное сердечное заболевание в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая застойную сердечную недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); острый коронарный синдром (ОКС); и/или инсульт; или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным входом (MUGA), полученного в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Интервал QTc (коррекция Фридерисии [QTcF]) > 450 мс

Все критерии включения и исключения будут рассмотрены исследователем или уполномоченным лицом, чтобы убедиться, что пациент подходит для участия в исследовании.