Ruxolitinib ed enasidenib combinati in pazienti con neoplasia mieloproliferativa in fase accelerata/blastica o mielofibrosi in fase cronica con mutazione IDH2

CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I soggetti devono avere ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
• Comprensione e firma volontaria di un modulo di consenso informato approvato dall'IRB.

• Diagnosi di:

  1. Neoplasia mieloproliferativa in fase accelerata (≥ 10% di blasti in PB o BM) o in fase blastica (≥ 20% di blasti in PB o BM) (con anamnesi di precedente mielofibrosi, policitemia vera o trombocitemia essenziale)
  2. Pazienti con mielofibrosi trattati in precedenza con malattia persistente o malattia progressiva (splenomegalia persistente o progressiva, leucocitosi, anemia o trombocitopenia) con malattia a rischio intermedio-1 o superiore secondo i criteri del 2013 International Working Group (IWG) e 4-9% di blasti circolanti .
• Dimostrazione di una mutazione IDH2.
• Conta piastrinica > 75.000 X 109/L per pazienti affetti da mielofibrosi in fase cronica.
• È consentita una precedente terapia con ruxolitinib o enasidenib, ma non una combinazione di ruxolitinib ed enasidenib.
• I pazienti con mielofibrosi in fase cronica trattati con ruxolitinib devono assumere il farmaco per almeno 3 mesi e una dose stabile per almeno un mese.
• I soggetti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 2. Lo stato ECOG 3 sarà consentito se attribuibile a MPN.
• I pazienti devono avere una funzione organica adeguata come dimostrato da quanto segue: a. Bilirubina diretta < 2,0 mg/dL, a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert o agli attuali aumenti della bilirubina diretta associati all'uso esistente di enasidenib. b. Creatinina sierica < 2,0 mg/dL. c. ALT e AST ≤ 3 volte il limite superiore della norma (a meno che la transaminite non sia considerata correlata alla MF).
• Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 50 mIU/mL entro 10-14 giorni prima di iniziare enasidenib e devono impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un altro metodo efficace ALLO STESSO TEMPO, almeno 4 settimane prima di iniziare a prendere enasidenib. FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso. Gli uomini devono accettare di usare il preservativo durante il contatto sessuale con una donna in età fertile anche se hanno avuto una vasectomia di successo. Tutti i pazienti devono essere informati almeno ogni 28 giorni sulle precauzioni per la gravidanza e sui rischi di esposizione fetale.
• Tutti i partecipanti allo studio devono essere in grado di ingerire farmaci per via orale.
• Capacità di aderire al programma delle visite di studio e a tutti i requisiti del protocollo.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Uso di qualsiasi altro farmaco antineoplastico standard o fattore di crescita (ad es. anagrelide, G-CSF, lenalidomide, talidomide clofarabina) ad eccezione dell'idrossiurea o farmaci sperimentali, ad eccezione di ruxolitinib o enasidenib, meno di 14 giorni o 5 emivite , qualunque sia il periodo più lungo, prima dell'inizio della terapia in studio e/o del mancato recupero da tutte le tossicità (eccetto per l'alopecia) dalla precedente terapia al Grado 1 o superiore.

  un. I pazienti potranno ricevere idrossiurea durante lo studio per un massimo di 3 cicli di terapia combinata.

• Precedente reazione di ipersensibilità clinicamente rilevante nota a ruxolitinib o enasidenib.
• Terapia precedente con enasidenib in combinazione con ruxolitinib.
• Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, erba di San Giovanni, carbamazepina, fenitoina) e/o dei seguenti potenti inibitori del CYP3A4 (inibitore della proteasi contenente antiretrovirali dell'HIV, cobicistat, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone e telitromicina) sono proibiti. Sono vietati anche i farmaci substrato del CYP2C9 che hanno un range terapeutico ristretto: fenitoina e warfarin.
• Qualsiasi grave condizione medica, anormalità di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o che confonde la capacità di interpretare i dati dal studio.
• Femmine in allattamento.
• Infezioni attive non controllate.
• I pazienti con tumore maligno attivo di tipo diverso da quello richiesto per questo studio non sono ammissibili ad eccezione del carcinoma a cellule basali, a cellule squamose della pelle attualmente trattato o del carcinoma "in situ" della cervice o della mammella. I pazienti con tumori maligni con comportamento indolente come il cancro alla prostata trattati con radiazioni o interventi chirurgici possono essere arruolati nello studio purché abbiano una ragionevole aspettativa di essere guariti con la modalità di trattamento ricevuta.
• - Il soggetto ha una malattia cardiaca attiva significativa entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusa l'insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA); sindrome coronarica acuta (ACS); e/o ictus; o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gated (MUGA) ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Intervallo QTc (correzione di Fridericia [QTcF]) > 450 ms

Tutti i criteri di inclusione ed esclusione saranno esaminati dallo sperimentatore o da un designato qualificato per garantire che il paziente sia idoneo per lo studio.