Antigen-spezifische T-Zell-Therapie für AML- oder MDS-Patienten mit rezidivierender Erkrankung nach Allo-HCT

Einschlusskriterien:

Allgemein

1. Fähigkeit zur Abgabe einer Einverständniserklärung und Dokumentation der Einverständniserklärung vor Beginn von studienbezogenen Tests oder Verfahren, die nicht Teil der Standardbehandlung für die Krankheit des Patienten sind. Die Patienten müssen auch bereit und in der Lage sein, die Studienverfahren einzuhalten, einschließlich des Erwerbs bestimmter Forschungsproben
2. Alter ≥ 18 Jahre alt
3. Expression von HLA-A*0201, bestimmt durch ein hochauflösendes sequenzbasiertes Typisierungsverfahren (z. B. TruSight HLA v2-Sequenzbereich)
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

5. Die Patienten müssen eine bestätigte Diagnose von AML (gemäß Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO)) oder MDS mit Hinweis auf MRD oder morphologisches Rezidiv nach HLA-angepasster allogener HCT haben

   MRD beinhaltet:

   1. Erkennung von Explosionen
   2. Nachweis einer klonalen abnormalen Blastenpopulation mittels Mehrfarben-Durchflusszytometrie
   3. Nachweis bekannter oder neuer myeloischer Genmutationen

6. Spenderübereinstimmung an 10 von 10 Loci für HLA-A, -B, -C, -DRB1 und DQB1, wobei jeder mit hoher Auflösung durch DNA-basierte Methoden typisiert wurde.

   a. Patienten, die zuvor eine HLA-nicht übereinstimmende oder haploidentische allogene HCT hatten, sind nicht teilnahmeberechtigt

7. T-Zell-Chimärismus ≥ 50 % zum Spender (durch PCR-Analyse)

8. Akzeptable Laborparameter wie folgt:

   1. Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, ausgenommen Patienten mit Gilbert-Syndrom, die aufgenommen werden können, wenn das konjugierte Bilirubin innerhalb der normalen Grenzen liegt
   3. Kreatinin < 1,5 mg/dl oder eine berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance (CL) ≥ 50 ml/min gemäß Standardberechnung
9. Erholung auf Grad 1 oder den Ausgangswert von nicht-hämatologischen Toxizitäten von früheren Behandlungen, ausgenommen Alopezie
10. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bei der Aufnahme und während der Studie negativ auf Schwangerschaft getestet werden. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen, sofern sie nicht chirurgisch steril sind, bereit sein, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, die als solche definiert ist, die zu einer niedrigen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt, wie z. B. Implantate, Injektionen , kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare (IUPs) oder vasektomierte Partner
11. Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern müssen entweder vasektomiert werden oder der Verwendung eines Kondoms zustimmen, zusätzlich dazu, dass ihre Partner eine andere Verhütungsmethode anwenden, was zu einer hochwirksamen Verhütungsmethode führt, definiert als solche, die zu einer niedrigen Misserfolgsrate führen (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) wie Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva oder Spiralen. Die Patientinnen sollten keinen Geschlechtsverkehr mit Frauen haben, die entweder schwanger sind oder stillen, ohne Doppelbarrieren-Verhütungsmethode. Nicht schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch über ein Jahr von der Verabreichung von NEXI-001-Zellen

Ausschlusskriterien:

1. Aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Disease (GvHD)

   1. Geeignete Patienten dürfen keine Steroide ≥ 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag oder andere Immunsuppressiva wie Tacrolimus, Cyclosporin usw. einnehmen.
   2. Intermittierende topische, inhalative oder intranasale Kortikosteroide sind erlaubt
2. Aktive oder unkontrollierte Infektionen mit positiven Kulturen haben und/oder eine Behandlung mit intravenösen Antiinfektiva benötigen

3. Vorgeschichte klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb der 6 Monate vor Beginn der Studie
   2. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studie
   3. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
   4. Unkontrollierte Hypertonie: systolischer Blutdruck (SBP) > 180 mmHg, diastolischer Blutdruck (DBP) > 100 mmHg
   5. Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III-IV)
   6. Perikarditis oder klinisch signifikanter Perikarderguss
   7. Myokarditis
4. Klinisch signifikante Beeinträchtigung der Lunge, einschließlich der Notwendigkeit einer zusätzlichen Sauerstoffzufuhr, um eine angemessene Sauerstoffversorgung aufrechtzuerhalten
5. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes usw.), die innerhalb der letzten 2 Jahre vor der Einschreibung zu einer Endorganverletzung führten oder eine systemische Immunsuppression / systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderten. Patienten mit einer Vorgeschichte von autoimmunbedingter Hypothyreose unter einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen und Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter einer stabilen Insulinbehandlung können für die Studie in Frage kommen
6. Humanes Immunschwächevirus (HIV) seropositiv; HIV-Test innerhalb von 2 Jahren nach der Einschreibung

7. Seropositiv für und mit Nachweis einer aktiven Virusinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV). Patienten, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-negativ und HBV-virale DNA-negativ sind, sind geeignet

   1. Patienten, die HBV hatten, aber eine antivirale Behandlung erhalten haben und seit 6 Monaten nicht nachweisbare virale DNA aufweisen, sind teilnahmeberechtigt
   2. Patienten, die aufgrund einer HBV-Impfung seropositiv sind, kommen in Frage

8. Seropositiv für und mit aktiver Virusinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV)

   a. Patienten, die HCV hatten, aber eine antivirale Behandlung erhalten haben und seit 6 Monaten keine nachweisbare HCV-Virus-DNA aufweisen, sind teilnahmeberechtigt

9. Zweite primäre invasive Malignität, die seit mehr als 2 Jahren nicht in Remission ist. Zu den Ausnahmen, die keine 2-Jahres-Remission erfordern, gehören: resezierter Nicht-Melanom-Hautkrebs; Karzinom in situ (Cervix, Blase, Brust usw.) oder schuppige intraepitheliale Läsion auf einem Pap-Abstrich; lokalisierter Prostatakrebs (Gleason-Score < 6); oder reseziertes Melanom in situ
10. Vorgeschichte eines Traumas oder einer größeren Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Studieneinschreibung
11. Jede schwerwiegende zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung und Nachsorge zu erhalten oder zu tolerieren
12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von NEXI-001-T-Zellen, Cyclophosphamid, Fludarabin oder Tocilizumab
13. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff ist vor Beginn der Studienbehandlung nicht zulässig. Inaktivierte jährliche Influenza-Impfung ist erlaubt.
14. Demenz oder veränderter Geisteszustand, der das Verständnis und die Erteilung einer Einverständniserklärung ausschließt

15. Vorgeschichte von Anfällen, Aphasie, Psychose oder anderen chronischen klinisch signifikanten neurologischen Störungen

    a. Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte, die mit Anti-Anfall-Medikamenten gut kontrolliert werden und seit 6 Monaten keine Anfallsepisoden haben, sind teilnahmeberechtigt

16. Jedes Problem, das nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie kontraindizieren oder die Ergebnisse der Studie verfälschen würde