Specyficzna antygenowo terapia limfocytami T u pacjentów z AML lub MDS z nawrotem choroby po allo-HCT

Kryteria przyjęcia:

Ogólny

1. Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i udokumentowania świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek badań lub procedur związanych z badaniem, które nie są częścią standardowej opieki nad chorobą pacjenta. Pacjenci muszą również być chętni i zdolni do przestrzegania procedur badawczych, w tym pozyskiwania określonych próbek badawczych
2. Wiek ≥ 18 lat
3. Ekspresja HLA-A*0201 określona metodą typowania opartą na sekwencjach o wysokiej rozdzielczości (np. Panel sekwencji TruSight HLA v2)
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

5. Pacjenci muszą mieć potwierdzone rozpoznanie AML (zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)) lub MDS z dowodami MRD lub nawrotu morfologicznego po allogenicznym HCT dopasowanym pod względem HLA

   MRR obejmuje:

   1. Wykrywanie wybuchów
   2. Wykrywanie klonalnej populacji nieprawidłowych blastów za pomocą wielokolorowej cytometrii przepływowej
   3. Wykrywanie znanych lub nowych mutacji genów mieloidalnych

6. Dopasowanie dawcy w 10 z 10 loci dla HLA-A, -B, -C, -DRB1 i DQB1, przy czym każdy typowano w wysokiej rozdzielczości metodami opartymi na DNA.

   a. Pacjenci, którzy mieli wcześniej niedopasowany HLA lub haploidentyczny allogeniczny HCT, nie będą kwalifikować się

7. Chimeryzm limfocytów T ≥ 50% u dawcy (na podstawie analizy PCR)

8. Dopuszczalne parametry laboratoryjne:

   1. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN)
   2. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy mogą zostać włączeni, jeśli stężenie bilirubiny sprzężonej mieści się w granicach normy
   3. Kreatynina < 1,5 mg/dl lub obliczony lub zmierzony klirens kreatyniny (CL) ≥ 50 ml/min według standardowego obliczenia
9. Powrót do stopnia 1. lub stanu wyjściowego toksyczności niehematologicznej po wcześniejszym leczeniu, z wyłączeniem łysienia
10. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu na obecność ciąży w momencie włączenia do badania iw trakcie badania. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym, o ile nie są chirurgicznie bezpłodne, muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń, zdefiniowanych jako takie, które skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), takich jak implanty, zastrzyki , złożone doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne (IUD) lub partner po wazektomii
11. Pacjenci płci męskiej, których partnerzy mogą zajść w ciążę, muszą zostać poddani wazektomii lub zgodzić się na stosowanie prezerwatywy oprócz tego, że ich partnerki będą stosować inną metodę antykoncepcji, co skutkuje wysoce skuteczną metodą kontroli urodzeń, zdefiniowaną jako taka, która skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), takie jak implanty, zastrzyki, złożone doustne środki antykoncepcyjne lub wkładki domaciczne. Pacjenci nie powinni odbywać stosunków seksualnych z kobietami w ciąży lub karmiącymi bez podwójnej bariery antykoncepcyjnej. Nie są w ciąży, nie karmią piersią ani nie spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej, przez rok od podania komórek NEXI-001

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywna ostra lub przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD)

   1. Kwalifikujący się pacjenci nie będą przyjmować żadnych sterydów w dawce ≥10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednika ani innych leków immunosupresyjnych, takich jak takrolimus, cyklosporyna itp.
   2. Dozwolone jest przerywane miejscowe, wziewne lub donosowe kortykosteroidy
2. Mają aktywne lub niekontrolowane infekcje z pozytywnymi posiewami i/lub wymagają leczenia środkami przeciwinfekcyjnymi dożylnymi

3. Historia klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych, w tym między innymi:

   1. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania
   2. Udar lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania
   3. Klinicznie istotna arytmia serca
   4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 180 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 100 mmHg
   5. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III-IV według New York Heart Association [NYHA])
   6. Zapalenie osierdzia lub klinicznie istotny wysięk w osierdziu
   7. Zapalenie mięśnia sercowego
4. Klinicznie istotne upośledzenie czynności płuc, w tym konieczność podawania dodatkowego tlenu w celu utrzymania odpowiedniego natlenienia
5. Historia chorób autoimmunologicznych (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy itp.) skutkujące uszkodzeniem narządów końcowych lub wymagające układowej immunosupresji/środków modyfikujących chorobę układową w ciągu ostatnich 2 lat przed włączeniem. Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy oraz pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, stosujący stały schemat leczenia insuliną
6. seropozytywny ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV); Test na obecność wirusa HIV w ciągu 2 lat od rejestracji

7. Seropozytywny i z dowodami aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Kwalifikują się pacjenci z ujemnym wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i DNA wirusa HBV

   1. Pacjenci, którzy mieli HBV, ale otrzymywali leczenie przeciwwirusowe i wykazują niewykrywalne wirusowe DNA przez 6 miesięcy, kwalifikują się
   2. Pacjenci, którzy są seropozytywni z powodu szczepionki HBV, kwalifikują się

8. Seropozytywna i z aktywną infekcją wirusową wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)

   a. Kwalifikują się pacjenci, którzy mieli HCV, ale otrzymywali leczenie przeciwwirusowe i nie wykazują wykrywalnego DNA wirusa HCV przez 6 miesięcy

9. Drugi pierwotny inwazyjny nowotwór, który nie jest w remisji od ponad 2 lat. Wyjątki, które nie wymagają 2-letniej remisji obejmują: wycięty nieczerniakowy rak skóry; rak in situ (szyjka macicy, pęcherz moczowy, pierś itp.) lub zmiana śródnabłonkowa płaskonabłonkowa w badaniu cytologicznym; zlokalizowany rak gruczołu krokowego (wskaźnik Gleasona < 6); lub wycięty czerniak in situ
10. Historia urazu lub poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania
11. Każdy poważny podstawowy stan medyczny lub psychiatryczny, który może zaburzać zdolność pacjenta do przyjęcia lub tolerowania planowanego leczenia i obserwacji
12. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik limfocytów T NEXI-001, cyklofosfamid, fludarabinę lub tocilizumab
13. Szczepienie jakąkolwiek szczepionką zawierającą żywe wirusy nie jest dozwolone przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolone jest coroczne szczepienie inaktywowane przeciwko grypie.
14. Demencja lub zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwia zrozumienie i wyrażenie świadomej zgody

15. Historia drgawek, afazji, psychozy lub innych przewlekłych, istotnych klinicznie zaburzeń neurologicznych

    a. Kwalifikują się pacjenci z odległym wywiadem napadów padaczkowych, które są dobrze kontrolowane lekami przeciwdrgawkowymi i bez żadnego epizodu napadu padaczkowego przez 6 miesięcy

16. Wszelkie kwestie, które w opinii badacza mogłyby stanowić przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu lub zakwestionować wyniki badania