Антиген-специфическая Т-клеточная терапия у пациентов с ОМЛ или МДС с рецидивом заболевания после алло-HCT

Критерии включения:

Общий

1. Возможность предоставить информированное согласие и документальное оформление информированного согласия до начала любых тестов или процедур, связанных с исследованием, которые не являются частью стандарта лечения заболевания пациента. Пациенты также должны быть готовы и способны соблюдать процедуры исследования, включая получение определенных исследовательских образцов.
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Экспрессия HLA-A*0201, определенная методом типирования на основе последовательностей с высоким разрешением (например, Панель последовательности TruSight HLA v2)
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

5. Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз ОМЛ (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)) или МДС с признаками МОБ или морфологическим рецидивом после HLA-совместимой аллогенной ТГСК.

   МРД включает в себя:

   1. Обнаружение взрывов
   2. Обнаружение клональной аномальной популяции бластов с помощью многоцветной проточной цитометрии
   3. Обнаружение известных или новых мутаций миелоидного гена

6. Доноры совпадают по 10 из 10 локусов для HLA-A, -B, -C, -DRB1 и DQB1, каждый из которых типирован с высоким разрешением методами на основе ДНК.

   а. Пациенты, у которых ранее была HLA-несовместимая или гаплоидентичная аллогенная HCT, не будут соответствовать требованиям.

7. Т-клеточный химеризм ≥ 50% по отношению к донору (по ПЦР-анализу)

8. Приемлемые лабораторные параметры следующие:

   1. Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
   2. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены в исследование, если конъюгированный билирубин находится в пределах нормы.
   3. Креатинин < 1,5 мг/дл или расчетный или измеренный клиренс креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин по стандартному расчету
9. Восстановление до степени 1 или исходного уровня негематологической токсичности после предшествующего лечения, за исключением алопеции.
10. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при включении в исследование и во время исследования. Сексуально активные женщины детородного возраста, за исключением хирургически бесплодных, должны быть готовы использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью, определяемые как методы, которые приводят к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год), такие как имплантаты, инъекционные препараты. , комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочные спирали (ВМС) или вазэктомия партнера
11. Пациенты-мужчины с партнершами, способными к деторождению, должны быть либо подвергнуты вазэктомии, либо согласиться на использование презерватива в дополнение к использованию их партнерами другого метода контрацепции, обеспечивающего высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, определяемый как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год), таких как имплантаты, инъекционные препараты, комбинированные оральные контрацептивы или ВМС. Пациенты не должны вступать в половую связь с беременными или кормящими женщинами без двойной барьерной контрацепции Не беременны, не кормят грудью, не ожидают зачатия или отцовства в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или скринингового визита в течение одного года от введения клеток NEXI-001

Критерий исключения:

1. Активная острая или хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

   1. Подходящие пациенты не будут принимать какие-либо стероиды ≥10 мг в день, преднизолон или эквивалент или другие иммунодепрессанты, такие как такролимус, циклоспорин и т. д.
   2. Разрешены прерывистые местные, ингаляционные или интраназальные кортикостероиды.
2. Имеют активные или неконтролируемые инфекции с положительными культурами и/или требуют лечения внутривенными противоинфекционными препаратами.

3. История клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания, включая, но не ограничиваясь:

   1. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до начала исследования
   2. Инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до начала исследования
   3. Клинически значимая сердечная аритмия
   4. Неконтролируемая артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление (САД) > 180 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) > 100 мм рт.ст.
   5. Застойная сердечная недостаточность (класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
   6. Перикардит или клинически значимый перикардиальный выпот
   7. Миокардит
4. Клинически значимый легочный компромисс, включая потребность в дополнительном использовании кислорода для поддержания адекватной оксигенации
5. Аутоиммунные заболевания в анамнезе (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и т. д.), приводящие к поражению органов-мишеней или требующие системной иммуносупрессии/препаратов, модифицирующих системное заболевание, в течение последних 2 лет до включения в исследование. Субъекты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, и субъекты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие в исследовании.
6. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) серопозитивен; Тестирование на ВИЧ в течение 2 лет после зачисления

7. Серопозитивный и с признаками активной вирусной инфекции вирусом гепатита В (ВГВ). Пациенты, которые являются отрицательными по поверхностному антигену гепатита В (HBsAg) и ДНК вируса гепатита В, имеют право на участие.

   1. Пациенты с ВГВ, но получившие противовирусное лечение и показывающие неопределяемую вирусную ДНК в течение 6 месяцев, имеют право на участие.
   2. Пациенты, которые являются серопозитивными из-за вакцины против ВГВ, имеют право на

8. Серопозитивный на активную вирусную инфекцию вирусом гепатита С (ВГС) и с ней

   а. Пациенты с ВГС, но получившие противовирусное лечение и не обнаруживающие вирусной ДНК ВГС в течение 6 месяцев, имеют право на участие.

9. Второе первичное инвазивное злокачественное новообразование, ремиссии которого не было более 2 лет. Исключения, не требующие 2-летней ремиссии, включают: резецированный немеланомный рак кожи; карцинома in situ (шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы и т. д.) или плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение в мазке Папаниколау; локализованный рак предстательной железы (оценка по шкале Глисона < 6); или резецированная меланома in situ
10. История травмы или серьезной операции в течение 4 недель до включения в исследование
11. Любое серьезное основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое может ухудшить способность пациента получать или переносить запланированное лечение и последующее наблюдение.
12. Известная гиперчувствительность к любому компоненту Т-клеток NEXI-001, циклофосфамиду, флударабину или тоцилизумабу.
13. Вакцинация любой живой вирусной вакциной не допускается до начала исследуемого лечения. Допускается инактивированная ежегодная вакцинация против гриппа.
14. Деменция или измененное психическое состояние, которые препятствуют пониманию и предоставлению информированного согласия

15. Судороги, афазия, психоз или другие хронические клинически значимые неврологические расстройства в анамнезе

    а. Пациенты с отдаленным анамнезом судорог, которые хорошо контролируются противосудорожными препаратами и без каких-либо эпизодов судорог в течение 6 месяцев, имеют право на участие.

16. Любая проблема, которая, по мнению исследователя, противопоказала бы участие пациента в исследовании или исказила бы результаты исследования.