Antigenspecifik T-celleterapi til AML- eller MDS-patienter med recidiverende sygdom efter Allo-HCT

Inklusionskriterier:

Generel

1. Evne til at give informeret samtykke og dokumentation for informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesrelaterede tests eller procedurer, der ikke er en del af standard-of-care for patientens sygdom. Patienter skal også være villige og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer, herunder erhvervelse af specificerede forskningsprøver
2. Alder ≥ 18 år
3. Ekspression af HLA-A*0201 som bestemt ved højopløsningssekvens-baseret typebestemmelsesmetode (f.eks. TruSight HLA v2 Sequence Panel)
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

5. Patienter skal have en bekræftet diagnose af AML (ifølge World Health Organization (WHO) klassifikation) eller MDS med tegn på MRD eller morfologisk tilbagefald efter HLA-matchet allogen HCT

   MRD inkluderer:

   1. Detektering af eksplosioner
   2. Påvisning af en klonal abnorm blastpopulation via flerfarvet flowcytometri
   3. Påvisning af kendte eller nye myeloide genmutationer

6. Donormatch ved 10 af 10 loci for HLA-A, -B, -C, -DRB1 og DQB1, hvor hver type er skrevet i høj opløsning ved hjælp af DNA-baserede metoder.

   en. Patienter, der tidligere har haft HLA-mismatchet eller haploidentisk allogen HCT, vil ikke være kvalificerede

7. T-cellekimærisme ≥ 50 % til donor (ved PCR-analyse)

8. Acceptable laboratorieparametre som følger:

   1. Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN)
   2. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN, undtagen patienter med Gilberts syndrom, som kan tilmeldes, hvis det konjugerede bilirubin er inden for normale grænser
   3. Kreatinin < 1,5 mg/dL eller en beregnet eller målt kreatininclearance (CL) ≥ 50 mL/min pr. standardberegning
9. Genopretning til grad 1 eller baseline af ikke-hæmatologisk toksicitet fra tidligere behandlinger, ekskl. alopeci
10. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal teste negativ for graviditet ved indskrivning og under undersøgelsen. Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder skal, medmindre de er kirurgisk sterile, være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode defineret som dem, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året) såsom implantater, injicerbare præparater , kombinerede orale præventionsmidler, intra-uterine anordninger (IUD'er) eller vasektomiseret partner
11. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder skal enten vasektomeres eller acceptere at bruge kondom ud over at deres partnere skal bruge en anden præventionsmetode, hvilket resulterer i en yderst effektiv præventionsmetode defineret som dem, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året) såsom implantater, injicerbare præparater, kombinerede orale præventionsmidler eller spiral. Patienter bør ikke have samleje med kvinder, der enten er gravide eller ammende uden dobbeltbarriere-prævention. Er ikke gravid eller ammer, eller forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præscreeningen eller screeningsbesøget gennem et år fra administration af NEXI-001-celler

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv akut eller kronisk graft versus host disease (GvHD)

   1. Berettigede patienter vil ikke være på nogen steroider ≥10 mg pr. dag prednison eller tilsvarende eller andre immunsuppressiva såsom tacrolimus, cyclosporin osv.
   2. Intermitterende topiske, inhalerede eller intranasale kortikosteroider er tilladt
2. Har aktive eller ukontrollerede infektioner med positive kulturer og/eller kræver behandling med IV anti-infektionsmidler

3. Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til:

   1. Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder forud for påbegyndelse af undersøgelsen
   2. Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsen
   3. Klinisk signifikant hjertearytmi
   4. Ukontrolleret hypertension: systolisk blodtryk (SBP) > 180 mmHg, diastolisk blodtryk (DBP) > 100 mmHg
   5. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III-IV)
   6. Perikarditis eller klinisk signifikant perikardiel effusion
   7. Myokarditis
4. Klinisk signifikant pulmonal kompromis, herunder et krav om supplerende iltforbrug for at opretholde tilstrækkelig iltning
5. Anamnese med autoimmun sygdom (f. Crohns, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, etc.), hvilket resulterer i endeorganskade eller kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år før tilmelding. Forsøgspersoner med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon og forsøgspersoner med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalificerede til undersøgelsen
6. Humant immundefektvirus (HIV) seropositivt; HIV-test inden for 2 år efter tilmelding

7. Seropositiv for og med tegn på aktiv virusinfektion med hepatitis B-virus (HBV). Patienter, der er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) negative og HBV viralt DNA negative er kvalificerede

   1. Patienter, der havde HBV, men som har modtaget en antiviral behandling og viser ikke-detekterbart viralt DNA i 6 måneder, er kvalificerede
   2. Patienter, der er seropositive på grund af HBV-vaccine, er berettigede

8. Seropositiv for og med aktiv virusinfektion med hepatitis C-virus (HCV)

   en. Patienter, der havde HCV, men som har modtaget en antiviral behandling og ikke viser noget påvisbart HCV viralt DNA i 6 måneder, er kvalificerede

9. Anden primær invasiv malignitet, der ikke har været i remission i mere end 2 år. Undtagelser, der ikke kræver en 2-årig remission, omfatter: resekeret ikke-melanom hudkræft; carcinom in situ (cervix, blære, bryst osv.) eller pladeepitellæsion på Pap-smear; lokaliseret prostatacancer (Gleason-score < 6); eller resekeret melanom in situ
10. Anamnese med traumer eller større operationer inden for 4 uger før studietilmeldingen
11. Enhver alvorlig underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling og opfølgning
12. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i NEXI-001 T-celler, cyclophosphamid, fludarabin eller tocilizumab
13. Vaccination med levende virusvacciner er ikke tilladt før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Inaktiveret årlig influenzavaccination er tilladt.
14. Demens eller ændret mental status, der ville udelukke forståelse og afgivelse af informeret samtykke

15. Anamnese med anfald, afasi, psykose eller andre kroniske klinisk signifikante neurologiske lidelser

    en. Patienter med fjerntliggende anfaldshistorie, som er godt kontrolleret på anti-anfaldsmedicin og uden nogen anfaldsepisode i 6 måneder er kvalificerede

16. Ethvert problem, der efter investigatorens mening ville kontraindicere patientens deltagelse i undersøgelsen eller forvirre resultaterne af undersøgelsen