Terapia con cellule T antigene-specifiche per pazienti con LMA o MDS con malattia recidivante dopo Allo-HCT

Criterio di inclusione:

Generale

1. Capacità di fornire il consenso informato e la documentazione del consenso informato prima dell'inizio di eventuali test o procedure relativi allo studio che non fanno parte dello standard di cura per la malattia del paziente. I pazienti devono inoltre essere disposti e in grado di rispettare le procedure dello studio, inclusa l'acquisizione di specifici campioni di ricerca
2. Età ≥ 18 anni
3. Espressione di HLA-A*0201 determinata mediante un metodo di tipizzazione basato su sequenza ad alta risoluzione (ad es. Pannello di sequenza TruSight HLA v2)
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

5. I pazienti devono avere una diagnosi confermata di AML (secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)) o MDS con evidenza di MRD o recidiva morfologica dopo HCT allogenico compatibile con HLA

   L'MRD include:

   1. Rilevazione di esplosioni
   2. Rilevazione di una popolazione blastica anormale clonale tramite citometria a flusso multicolore
   3. Rilevazione di mutazioni del gene mieloide note o nuove

6. Corrispondenza del donatore in 10 dei 10 loci per HLA-A, -B, -C, -DRB1 e DQB1, con ciascuno tipizzato ad alta risoluzione mediante metodi basati sul DNA.

   un. I pazienti che hanno avuto in precedenza HLA non corrispondente o HCT allogenico aploidentico non saranno idonei

7. Chimerismo delle cellule T ≥ 50% al donatore (mediante analisi PCR)

8. Parametri di laboratorio accettabili come segue:

   1. Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN)
   2. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che possono arruolarsi se la bilirubina coniugata rientra nei limiti normali
   3. Creatinina < 1,5 mg/dL o clearance della creatinina (CL) calcolata o misurata ≥ 50 mL/min secondo calcolo standard
9. Recupero al grado 1 o al basale di tossicità non ematologiche da trattamenti precedenti, esclusa l'alopecia
10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza all'arruolamento e durante lo studio. Le donne sessualmente attive in età fertile, a meno che non siano sterili chirurgicamente, devono essere disposte a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace definito come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (vale a dire, meno dell'1% all'anno) come impianti, iniettabili , contraccettivi orali combinati, dispositivi intrauterini (IUD) o partner vasectomizzato
11. I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono essere sottoposti a vasectomizzazione o accettare di utilizzare un preservativo oltre a far utilizzare ai propri partner un altro metodo di contraccezione, risultando in un metodo di controllo delle nascite altamente efficace definito come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (ad esempio, meno dell'1% all'anno) come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati o IUD. I pazienti non devono avere rapporti sessuali con donne in gravidanza o in allattamento senza contraccezione a doppia barriera Non è incinta o non sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o di screening fino a un anno dalla somministrazione di cellule NEXI-001

Criteri di esclusione:

1. Malattia attiva acuta o cronica del trapianto contro l'ospite (GvHD)

   1. I pazienti idonei non assumeranno steroidi ≥10 mg al giorno di prednisone o equivalente o altri immunosoppressori come tacrolimus, ciclosporina, ecc.
   2. Sono consentiti corticosteroidi topici intermittenti, per via inalatoria o intranasale
2. Avere infezioni attive o non controllate con colture positive e/o che richiedono un trattamento con agenti antinfettivi EV

3. Storia di malattie cardiovascolari clinicamente significative incluse ma non limitate a:

   1. Infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio dello studio
   2. Ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio
   3. Aritmia cardiaca clinicamente significativa
   4. Ipertensione incontrollata: pressione arteriosa sistolica (SBP) > 180 mmHg, pressione arteriosa diastolica (DBP) > 100 mmHg
   5. Insufficienza cardiaca congestizia (classe III-IV della New York Heart Association [NYHA])
   6. Pericardite o versamento pericardico clinicamente significativo
   7. Miocardite
4. Compromissione polmonare clinicamente significativa, inclusa la necessità di un uso supplementare di ossigeno per mantenere un'adeguata ossigenazione
5. Storia di malattia autoimmune (ad es. Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, ecc.) che hanno provocato lesioni agli organi terminali o che richiedono immunosoppressione sistemica / agenti modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni prima dell'arruolamento. I soggetti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo e soggetti con diabete mellito di tipo 1 controllato su un regime insulinico stabile possono essere ammissibili allo studio
6. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sieropositivo; Test HIV entro 2 anni dall'iscrizione

7. Sieropositivo per e con evidenza di infezione virale attiva da virus dell'epatite B (HBV). Sono idonei i pazienti che sono negativi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e negativi al DNA virale dell'HBV

   1. Sono idonei i pazienti che avevano l'HBV ma hanno ricevuto un trattamento antivirale e mostrano DNA virale non rilevabile per 6 mesi
   2. Sono idonei i pazienti sieropositivi a causa del vaccino HBV

8. Sieropositivo per e con infezione virale attiva da virus dell'epatite C (HCV)

   un. Sono idonei i pazienti che avevano l'HCV ma hanno ricevuto un trattamento antivirale e non mostrano DNA virale dell'HCV rilevabile per 6 mesi

9. Secondo tumore maligno invasivo primario che non è in remissione da più di 2 anni. Le eccezioni che non richiedono una remissione di 2 anni includono: cancro della pelle non melanoma resecato; carcinoma in situ (cervice, vescica, mammella, ecc.) o lesione intraepiteliale squamosa al Pap test; carcinoma prostatico localizzato (punteggio di Gleason < 6); o melanoma resecato in situ
10. Storia di traumi o interventi chirurgici importanti nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio
11. Qualsiasi grave condizione medica o psichiatrica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere o tollerare il trattamento pianificato e il follow-up
12. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle cellule T NEXI-001, ciclofosfamide, fludarabina o tocilizumab
13. La vaccinazione con qualsiasi vaccino a virus vivo non è consentita prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentita la vaccinazione antinfluenzale annuale inattivata.
14. Demenza o stato mentale alterato che precluderebbe la comprensione e la prestazione del consenso informato

15. Storia di convulsioni, afasia, psicosi o altri disturbi neurologici cronici clinicamente significativi

    un. Sono ammissibili i pazienti con storia remota di convulsioni ben controllate con farmaci antiepilettici e senza alcun episodio convulsivo per 6 mesi

16. Qualsiasi problema che, a parere dello sperimentatore, possa controindicare la partecipazione del paziente allo studio o confondere i risultati dello studio