Wirksamkeit von Anti-CD20-Antikörpern (Rituximab-Biosimilar) bei der Behandlung des steroidabhängigen nephrotischen Syndroms im Kindesalter
Wirksamkeit chimärer monoklonaler Anti-CD20-Antikörper (Rituximab-Biosimilar) bei der Behandlung des steroidabhängigen nephrotischen Syndroms im Kindesalter und Entwicklung von Zell-Biomarkern zur Vorhersage des Ergebnisses. Die RTX 4-Testversion.
Monoklonale Anti-CD20-Antikörper entwickeln sich zur steroidsparenden Therapie der Wahl für das nephrotische Syndrom.
In dieser randomisierten klinischen Studie soll untersucht werden, ob das Rituximab-Biosimilar bei Patienten mit steroidabhängigem nephrotischem Syndrom eine medikamentenfreie Krankheitsremission über 12 bis 24 Monate aufrechterhält, und seine Überlegenheit gegenüber Mycophenolatmofetil, der Referenzstandardtherapie, verifizieren. Die Prüfärzte werden das Rückfallrisiko vergleichen, um diese Hypothese zu testen (primäres Ergebnis). Zu den sekundären Zielen gehören die Bewertung kurz- und langfristiger Nebenwirkungen und die Entwicklung spezifischer Biomarker für die Therapieempfindlichkeit. Die Patienten werden bei IRCCS G Gaslini und IRCCS Bambino Gesù rekrutiert, behandelt und nachverfolgt, wo Laborstudien in Einrichtungen vor Ort durchgeführt werden
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Das idiopathische nephrotische Syndrom (NS) ist gekennzeichnet durch Proteinurie und Hypoalbuminämie in Verbindung mit Dyslipidämie und Hyperkoagulabilität. Orale Kortikosteroide sind der Eckpfeiler der Therapie und führen in etwa 90 % der Fälle zu einer Remission der Krankheit. Bis zu 85 % der Patienten erleiden jedoch einen Rückfall und viele entwickeln eine Steroidabhängigkeit (SDNS), die eine verlängerte Dosis von Steroiden erfordert, um die Remission aufrechtzuerhalten. Klinische Praxisleitlinien (KDIGO) empfehlen die Verwendung von niedrig dosiertem Prednison zur Aufrechterhaltung der Remission bei SDNS und Mycophenolatmofetil (MMF) oder Calcineurin-Inhibitoren (CNI) als kortikosteroidsparende Mittel für Kinder, die Steroid-Nebenwirkungen entwickeln. Angesichts der Toxizität all dieser Medikamente (Steroide, CNI und MMF) müssen alternative Optionen untersucht werden. Jüngste Beweise unterstützen die Verwendung von chimären monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern in einfachen SDNS (Rituximab, RTX).
Die RTX4-Studie ist eine offene, zweiarmige, kontrollierte und randomisierte klinische Studie, die die Überlegenheit von RTX gegenüber MMF bei der Aufrechterhaltung einer steroidfreien Krankheitsremission bei Patienten mit SDNS testet.
Berechtigte Teilnehmer sind Kinder und junge Erwachsene (Alter zwischen 3 und 24 Jahren) mit nephrotischem Syndrom, die auf Prednison 0,3-1 mg/kg/Tag angewiesen sind und Prednison mindestens sechs Monate vor der Einschreibung erhalten haben. Eine vorherige Behandlung mit MMF ist erlaubt. Alle Teilnehmer werden in eine 45-tägige Einlaufphase eintreten, in der Kinder, die nur mit Steroiden behandelt werden, mit MMF 1.200 mg/1,73 m² oral in 2 Tagesdosen beginnen und die Steroide nach 15 Tagen um 0,3 mg/kg pro Woche bis zum Abschluss ausschleichen Rückzug. Patienten, die bereits MMF allein erhalten, werden die Behandlung fortsetzen. Während des gleichen Zeitraums werden die Anweisungen zur Urinsammlung und zum Ablesen der Teststreifen sorgfältig überprüft und die Einhaltung bewertet. Nach der Einlaufphase werden die Kinder randomisiert entweder dem Interventionsarm (Rituximab, 375 mg/m2) oder dem Vergleichsarm (Fortsetzung oder Start von MMF) zugeteilt. Im Interventionsarm wird MMF 1 Monat nach der Infusion um 50 % verringert und innerhalb von 2 weiteren Wochen abgesetzt, während MMF im Vergleichsarm beibehalten wird. Alle Patienten werden bis zu 24 Monate nachbeobachtet. Im Falle von Rückfällen während dieses Zeitraums (Definition siehe Abschnitt Ergebnisse) werden die Patienten mit oralem Prednison (60 mg/m² Tag) behandelt. Nach der Remission werden die Steroide 7 Tage lang auf der Anfangsdosis gehalten und dann bei Patienten des MMF-Arms bis zum vollständigen Absetzen um 0,3 mg/kg pro Woche reduziert. Patienten des Interventionsarms werden stattdessen unmittelbar nach der steroidinduzierten Remission mit einer weiteren Infusion von RTX (gleiche Dosis) behandelt. Nach der Infusion von RTX werden die Steroide 7 Tage lang auf der Anfangsdosis gehalten und dann bis zum vollständigen Absetzen um 0,3 mg/kg pro Woche reduziert. Auf diese Weise erhalten rezidivierte Patienten in beiden Armen die gleiche kumulative Dosis Prednison. Falls die Patienten nach einem Rückfall der Proteinurie nicht auf Prednison ansprechen (sie werden die Studie beenden und als Therapieversagen gewertet). Die Studie erlaubt den Drop-in von einem Arm zum anderen nach 3 Schüben (d. h. die Prüfärzte dürfen RTX im Vergleichsarm und umgekehrt MMF im Interventionsarm verwenden). Das wirtschaftliche Gleichgewicht wird auf der Grundlage der RTX-Dosen berechnet, die zur Aufrechterhaltung der Überweisung erforderlich sind.
Alle Patienten werden 24 Monate lang nachbeobachtet. Persönliche Besuche finden bei der Einschreibung, bei T0 (Infusion), nach 1 Monat und später alle 3/6 Monate statt.
Die Ermittler werden 160 Patienten einschreiben.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Genova, Italien, 16148
- IRCCS Istituto Giannina Gaslini
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Um in diese Studie aufgenommen zu werden, müssen die Teilnehmer die folgenden Kriterien erfüllen:
- Alter zwischen 3 und 24 Jahren
- Prednison-abhängiges Steroidsyndrom 0,3-1 mg/kg/Tag und erhalten Prednison für mindestens sechs Monate vor der Einschreibung. Steroidabhängigkeit wird durch zwei aufeinanderfolgende Rückfälle während einer Kortikosteroidtherapie oder innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Therapie definiert.
- Fähigkeit, Einwilligung und Zustimmung zu erteilen: Die schriftliche Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten und die Zustimmung des Kindes, die vor einem studienbezogenen Verfahren erteilt wird, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung des Probanden ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet widerrufen werden kann seine zukünftige medizinische Versorgung.
Ausschlusskriterien:
Kinder werden ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:
- Positivität bei Autoimmunitätstests (ANA, nDNA, ANCA)
- Senkung des C3-Spiegels.
- eGFR < 90/ml/min/1,73 m2, bewertet gemäß überarbeiteter Bedside Schwartz-Formel für Patienten zwischen 2 und 17 Jahren und mit CKD-EPI Creatinine 2009 Equation für 18-jährige Patienten.
- Schwangerschaft
- Neubildung
- Infektionen: frühere oder aktuelle HBV- (mit HBeAb-Positivität) oder HCV-Infektion
- CD20 B-Lymphozytenzahl <2,5%
- Behandlung mit Rituximab oder Cyclophosphamid in den letzten 6 Monaten
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: ZUFÄLLIG
- Interventionsmodell: PARALLEL
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: Rituximab-Biosimilar
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bei Dosierungen zwischen 100 und 250 mg wird Rituximab in 100 ml normaler Kochsalzlösung verdünnt und in den ersten 30 Minuten mit 2 ml/h verabreicht; 3 ml/h für die zweiten 30'; 6 ml/h für die dritten 30'; 15 ml/h bis zum Schluss.
Bei Dosierungen zwischen 260 und 500 mg wird Rituximab in 250 ml normaler Kochsalzlösung verdünnt und in den ersten 30 Minuten mit 6 ml/h verabreicht; 9 ml/h für die zweiten 30'; 18 ml/h für die dritten 30'; 36 ml/h bis zum Ende.
Bei Dosierungen zwischen 510 und 1000 mg wird Rituximab in 500 ml normaler Kochsalzlösung verdünnt und in den ersten 30 Minuten mit 9 ml/h verabreicht; danach kann die Infusionsgeschwindigkeit alle 30 Minuten bis auf maximal 72 ml/h verdoppelt werden.
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ACTIVE_COMPARATOR: Mycophenolatmofetil
Name des Arzneimittels: Mycophenolatmofetil (MMF)
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1.200 mg/1,73 qm oral aufgeteilt in 2 Tagesdosen
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Vergleich zwischen RTX und MMF unter Berücksichtigung der Anzahl der Teilnehmer und der relativen Rückfälle in den beiden Kohorten
Zeitfenster: 12-24 Monate
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Das erste erwartete Ergebnis des Projekts ist die Demonstration, dass eine einzelne Infusion von RTX bei Kindern mit primärem SDNS wahrscheinlicher als MMF die Remission von NS für 12-24 Monate aufrechterhält.
Um die Remission zu bewerten, dokumentieren alle Teilnehmer ihre Proteinurie, Rezidiv ist definiert durch uPCR ≥2000 mg/g (≥ 200 mg/mmol) oder > 3+ Protein auf einem Urinteststreifen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis, Kidney International Supplement, 2012 2, 163-171) und vollständige Remission ist definiert durch uPCR <200 mg/g (<20 mg/mmol) oder o1+ Protein auf einem Urinteststreifen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis , Kidney International Supplement, 2012 2, 163–171).
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12-24 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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RTX-Sicherheit durch Bewertung und Dokumentation von Nebenwirkungen
Zeitfenster: 36 Monate
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Ein zweites Ergebnis der Studie wird auf den Nebenwirkungen basieren, die RTX hervorrufen kann: Die Prüfärzte werden die Häufigkeit und Schwere aller behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse gemäß CTCAE v4.0 aufzeichnen und messen
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36 Monate
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Biomarker der Reaktion auf RTX und Bewertung der Immunkompetenz bei mit RTX behandelten Patienten im Vergleich zu mit MMF behandelten Patienten
Zeitfenster: 36 Monate
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Ein drittes erwartetes Ergebnis ist die Identifizierung von Biomarkern für die Reaktion auf RTX und die Bewertung der Immunkompetenz bei mit RTX behandelten Patienten im Vergleich zu mit MMF behandelten Patienten.
Mononukleäre Zellen (PBMCs) werden durch Durchflusszytometrie charakterisiert.
Proben für die Zellanalyse werden zu Beginn des Einlaufs (-45 Tage), zum Zeitpunkt 0 und nach 3, 12 und 24 Monaten entnommen; Die gleiche Analyse wird im Falle eines Rückfalls durchgeführt.
Parallel dazu werden die Gesamt-IgG-, IgA- und IgM-Spiegel bestimmt, um die Wirkung der B-Zell-Depletion auf die Antikörperproduktion zu bewerten.
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36 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Gianmarco Ghiggeri, MD, IRCCS Istituto Giannina Gaslini
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (TATSÄCHLICH)
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Nierenerkrankungen
- Urologische Erkrankungen
- Erkrankung
- Syndrom
- Nephrotisches Syndrom
- Nephrose
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antiinfektiva
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- Antineoplastische Mittel
- Immunologische Faktoren
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- Antibakterielle Mittel
- Antibiotika, antineoplastische
- Antituberkulöse Mittel
- Antibiotika, Antituberkulose
- Rituximab
- Mycophenolsäure
Andere Studien-ID-Nummern
- RTX4
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Beschreibung des IPD-Plans
Die abgeschlossene Studie wird in einem Abschlussbericht zusammengefasst, der die Studienziele, Methoden, Ergebnisse, Grenzen der Studie und die Interpretation der Ergebnisse genau und vollständig darstellt.
Die erste Veröffentlichung wird eine ausführliche Veröffentlichung der Ergebnisse der Validierung des Projekts sein.
Die Autoren dieses Studienprotokolls werden die beteiligten Prüfärzte im Voraus über alle Pläne zur Veröffentlichung oder Präsentation von Daten aus dieser randomisierten kontrollierten klinischen Studie informieren. Alle Veröffentlichungen und Präsentationen der Ergebnisse (Abstract in Zeitschriften oder Zeitungen, mündliche Präsentationen usw.), ganz oder teilweise, durch Prüfärzte oder ihre Vertreter erfordern eine Vorabprüfung durch die Autoren dieses Studienprotokolls.
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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